| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| uvéite sévère non infectieuse |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| inflammation affectant les structures de l’œil |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10046851 |
| E.1.2 | Term | Uveitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the proportion of patients failing to achieve remission within 6 weeks or relapsing from a non-infectious severe uveitis during the 24 weeks of treatment with both corticosteroids, with a mandatory tapering schedule, and ustekinumab, with a loading dose of 90 mg at week 0 and week 4 followed by one maintenance injection of 90 mg at week 16. |
| Déterminer la proportion de patients qui ne parviennent pas à obtenir une rémission dans les 6 semaines ou qui rechutent d'une USNI pendant les 24 semaines de traitement sous corticostéroïdes, avec un calendrier de réduction progressive imposé, associés à de l’ustekinumab, à une dose d'attaque de 90 mg à la semaine 0 et à la semaine 4 suivie d'une injection d'entretien de 90 mg à la semaine 16. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
EFFICACY:
• To determine the proportion of patients failing to achieve remission at W6
• To determine the proportion of patients achieving remission at W6 and relapsing between W6 and W24
• To determine the relapse rate at W52
• To determine the time to relapse
• To evaluate the quality of life of patients treated by ustekinumab for NISU
SAFETY:
• To assess the safety of ustekinumab in patients with NISU, when combined with corticosteroids
IMMUNOMONITORING:
To assess the efficacy of ustekinumab on:
• Th1, Th2, Th17 and Treg polarization
• The concentrations of inflammatory and anti-inflammatory cytokines |
EFFICACITÉ:
• Déterminer la proportion de patients qui ne parviennent pas à obtenir une rémission à S6.
• Déterminer la proportion de patients qui obtiennent une rémission à S6 et une rechute entre S6 et S24.
• Déterminer le taux de rechute à S52
• Déterminer le temps jusqu’à la rechute.
• Évaluer la qualité de vie des patients traités avec l'ustekinumab pour USNI
SÉCURITÉ:
• Évaluer l'innocuité de l'ustekinumab chez les patients atteints d’USNI, lorsqu'il est associé à des corticostéroïdes
IMMUNOMONITORING :
Pour évaluer l'efficacité de l'ustekinumab sur :
• La polarisation des Th1, Th2, Th17 et Treg
• Les concentrations de cytokines inflammatoires et anti-inflammatoires. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients with newly diagnosed active NISU:
o evidence of activity within the 3 months prior to the screening visit as per:
VH (visual haze) ≥ 4 on the Miami 9-step scale (or VH >1+ according to SUN classification)
and/or macular edema on OCT (Central retinal thickness ≥ 300 microns)
and/or other signs of intraocular inflammation (e.g. perivascular sheathing of retinal vessels or leakage of retinal vessels on fluorescein angiography (FA)).
- Patients judged to be in good health as determined by the Principal Investigator based upon the results of medical history, laboratory profile, physical examination, chest x-ray (CXR), and a 12-lead electrocardiogram (ECG) performed during Screening.
- For men and women of childbearing age, effective contraception must be used by the patient and/or his/her partner throughout the duration of treatment with ustekinumab and until 23 weeks after the end of treatment. Breastfeeding is allowed 23 weeks after the end of treatment. Women considered without risk of pregnancy are those with at least one year of menopause or those surgically sterile (tubal ligation, bilateral oophorectomy or hysterectomy).
- Patients over 18 years of age
- Affiliation to a social security system
- Patients who have given their consent |
• Patients avec uvéite nouvellement diagnostiqués avec activité inflammatoire au cours des 3 mois précédant la visite de screening, conformément à:
Un haze vitréen ≥ 4 sur l'échelle de Miami à 9 niveaux (ou haze vitréen>1+ selon la classification SUN)
et/ou œdème maculaire sur l’OCT (Epaisseur rétinienne centrale ≥ 300 microns)
et/ou d'autres signes d'inflammation intraoculaire (p. ex. un engainement des vaisseaux rétiniens ou une fuite de produit de contraste à l'angiographie à la fluorescéine (FA)).
• Les patients jugés en bonne santé par l’investigateur principal en fonction des antécédents médicaux, des résultats des examens biologiques, de l'examen physique, de la radiographie pulmonaire (RXP) et d'un électrocardiogramme à 12 dérivations (ECG) effectué pendant le screening.
• Pour les hommes et les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée par le patient et/ou son partenaire pendant toute la durée du traitement par l'ustekinumab et jusqu'à 23 semaines après la fin du traitement. L'allaitement est autorisé 23 semaines après la fin du traitement. Les femmes considérées sans risque de grossesse sont celles qui ont au moins un an de ménopause (aménorrhée depuis 12 mois minimum) ou celles qui sont chirurgicalement stériles (ligature des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Patients de plus de 18 ans
• Affiliation à un système de sécurité sociale
• Patients qui ont donné leur consentement |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Subjects considered by the Investigator, for any reason, to be unsuitable candidates for the study.
- Surgery scheduled within 12 months
- Patients with dementia
- Non-compliant patients
- Weight <45 kg or > 100 kg
- Patients under ward of court, tutelage or legal guardianship
- Pregnant or breast-feeding women
- Non-inclusion criteria related to uveitis:
Infectious uveitis, masquerade syndromes, or uveitis due to causes other than non-infectious uveitis disease (idiopathic uveitis is permitted)
Isolated anterior uveitis
Presence of cataract or posterior capsular opacification so severe that an assessment of the posterior segment of either eye is inadequate or impossible
Contraindication to mydriasis in either eye or presence of posterior synechiae in the study eye such that mydriasis is inadequate for posterior segment examination
Intraocular pressure ≥ 25mmHg by Goldmann tonometry or advanced glaucoma (e.g., cup-to-disc ratio > 0.9, split fixation on visual field, or need for > 3 intraocular pressure lowering medications to keep IOP < 22 mmHg) in either eye
Monocular patient
Sarcoidosis-related uveitis
- Non-inclusion criteria related to ustekinumab:
History of congenital or acquired immunodeficiency (e.g. common variable immunodeficiency disease).
History of prior treatment with ustekinumab
Hypersensitivity to ustekinumab, one of its excipients or another human or murine monoclonal antibody or latex
Evidence of active infection at the time of baseline visit, or other Infectious contraindication to ustekinumab
Neoplasia < 5 years, (except for in situ cervical cancer and skin carcinoma with R0 resection)
Active tuberculosis or history of untreated tuberculosis
Known positive syphilis serology, HIV antibody, hepatitis B surface antigen or anti-nucleocapsid antibody of hepatitis B virus, and/or hepatitis C antibody.
History of multiple sclerosis and/or demyelinating disorder
Infection(s) requiring treatment with intravenous (IV) anti-infectives within 30 days prior to the Baseline Visit or oral anti-infectives within 14 days prior to the Baseline Visit.
Screening laboratory and other analyses showing any of the following abnormal results:
● AST, ALT > 1.75 × upper limit of the reference range;
● WBC count < 3.0 × 109/L;
- Other treatments:
o Corticosteroids
• History of ≥3 systemic corticosteroid therapies (topical or inhaled treatments allowed) for another disease (e.g. asthma) within the last 6 months before screening visit
• Subjects who have received IV corticosteroids within 2 weeks prior to the screening Visit
• Dexamethasone intravitreal implant less than 6 months prior to study
o Patients receiving (or having stopped for less than 6 months or 5 elimination half-lives) an immunosuppressive or immunomodulatory drug or biotherapy:
• anti TNF-α,
• tocilizumab,
• abatacept,
• anakinra,
• methotrexate,
• azathioprine,
• ciclosporine,
• cyclophosphamide,
• dapsone
• or corticosteroid pulses
o Live vaccine administered within 30 days preceding inclusion |
• Les sujets considérés par l'investigateur, pour quelque raison que ce soit, comme des candidats inadaptés à l'étude.
• Chirurgie programmée dans un délai de 12 mois
• Patients atteints de démence
• Patients non compliants
• Poids <45 kg ou > 100 kg
• Majeurs protégés
• Femmes enceintes ou allaitantes
Critères de non-inclusion liés à l'uvéite :
• Uvéite infectieuse, syndrome de mascarade ou uvéite due à des causes autres que l'uvéite non infectieuse (l'uvéite idiopathique est autorisée).
• Uvéite antérieure isolée
• Présence d'une cataracte ou d'une opacification capsulaire postérieure si sévère qu'une évaluation du segment postérieur de l'un ou l'autre œil est inadéquate ou impossible.
• Contre-indication à la mydriase ou présence de synéchies postérieures, de sorte que la mydriase est inadéquate pour l'examen du segment postérieur.
• Pression intraoculaire ≥ 25 mmHg par tonométrie Goldmann ou glaucome avancé (p. ex. rapport cup-disque > 0,9, champ visuel de type split-fixation, ou besoin de > 3 médicaments pour abaisser la pression intraoculaire pour maintenir la PIO < 22 mmHg) dans l'un ou l'autre œil.
• Patient monoculaire
• Uvéite liée à la sarcoïdose
Critères de non-inclusion liés à l'ustekinumab :
• Antécédents d'immunodéficience congénitale ou acquise (p. ex. immunodéficience variable commune).
• Antécédents de traitement antérieur avec l'ustekinumab
• Hypersensibilité à l'ustekinumab, à l'un de ses excipients ou à un autre anticorps monoclonal humain ou murin ou au latex.
• Preuve d'infection active au moment de la visite d’inclusion ou autre contre-indication infectieuse à l'ustekinumab.
• Néoplasie < 5 ans (sauf cancer du col de l'utérus in situ et carcinome cutané avec résection en marges saines)
• Tuberculose évolutive ou antécédents de tuberculose non traitée
• Sérologie de syphilis positive connue, sérologie VIH positive, antigène HBS ou anticorps anti-HBC et/ou anticorps anti-VHC.
• Antécédents de sclérose en plaques et/ou de démyélinisation
• Infection(s) nécessitant un traitement avec des anti-infectieux intraveineux (IV) dans les 30 jours précédant la visite d’inclusion ou des anti-infectieux oraux dans les 14 jours précédant la visite d’inclusion.
• Biologie de screening et autres analyses montrant l'un ou l'autre des résultats anormaux suivants :
o ASAT, ALAT > 1,75 × limite supérieure norme supérieure
o Numération leucocytaire < 3,0.109/L
Autres traitements :
• Corticostéroïdes
o Antécédents de ≥ 3 traitement par corticostéroïdes systémiques (traitements topiques ou par inhalation autorisés) pour une autre maladie (p. ex. asthme) au cours des six derniers mois précédant la visite de screening.
o Les sujets qui ont reçu des corticostéroïdes IV dans les 2 semaines précédant la visite de screening.
o Implant intravitréen de dexaméthasone moins de 6 mois avant l'étude.
• Patients recevant (ou ayant cessé pendant moins de 6 mois ou 5 demi-vies d'élimination) un médicament immunosuppresseur ou immunomodulateur ou une biothérapie :
o anti TNF- α,
o tocilizumab,
o abatacept,
o anakinra,
o méthotrexate,
o azathioprine,
o ciclosporine,
o cyclophosphamide,
o dapsone
o ou bolus de corticostéroïdes.
• Vaccin vivant administré dans les 30 jours précédant l'inclusion. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Composite end-point comprising:
• Remission at week 6: patients will be considered remitting in the absence of any one of the following criteria in at least one eye:
- new inflammatory lesions relative to baseline,
- or anterior chamber cell or vitreous haze grade that did not decrease to 0.5+ or lower
- or worsening of best-corrected visual acuity by 15 or more letters on the early treatment diabetic retinopathy study chart, relative to the best state previously achieved
- presence of macular edema, same or worse than baseline
- any deviation from the scheduled prednisone tapering because of uveitis activity
• AND patients free of relapse between week 6 and week 24, patients will be considered to have disease relapse if they have:
- new active, inflammatory lesions relative to baseline
- or a two-step increase in anterior chamber cell or vitreous haze grade, or a worsening of best-corrected visual acuity by 15 or more letters on the early treatment diabetic retinopathy study chart relative to the best state previously achieved, in at least one eye
- presence of macular edema at a value greater than the OCT machine-specific, pre-defined upper limit of normal for central retinal thickness
- any deviation from the scheduled prednisone tapering because of uveitis activity |
Critère de jugement composite comprenant :
• Rémission à S6 : absence de tous les critères suivants dans au moins un œil :
o de nouvelles lésions inflammatoires par rapport à l’inclusion,
o une cellularité de chambre antérieure ou un haze vitréen qui n’ont pas diminué jusqu'à 0,5+ ou moins
o ou une aggravation de la meilleure acuité visuelle corrigée de 15 lettres ou plus par rapport au meilleur état précédemment atteint.
o présence d'un œdème maculaire, identique ou augmenté par rapport à l’inclusion.
o tout écart par rapport au programme de réduction progressive de la prednisone en raison de l'activité de l'uvéite.
• OU les patients en rechute entre la semaine 6 et la semaine 24
• Ces patients seront considérés comme ayant une rechute s'ils ont :
o de nouvelles lésions inflammatoires actives par rapport à l’inclusion.
o ou une augmentation de deux points de la cellularité de chambre antérieure ou du haze vitréen, ou une aggravation de la meilleure acuité visuelle corrigée de 15 lettres ou plus par rapport au meilleur état précédemment atteint, dans au moins un œil.
o présence d'œdème maculaire à une valeur supérieure à la limite supérieure prédéfinie à la normale en OCT au niveau de la rétine centrale.
o tout écart par rapport au programme de réduction progressive de la prednisone en raison de l'activité de l'uvéite. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Remission: week 6
Patients free of relapse: week 6 and week 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
EFFICACY:
• Proportion of patients failing to achieve remission at W6: the failure to achieve remission at week 6 is defined by:
- new inflammatory lesions relative to baseline,
- Or anterior chamber cell or vitreous haze grade that did not decrease to 0.5+ or lower
- Or worsening of best-corrected visual acuity by 15 or more letters on the early treatment diabetic retinopathy study chart, relative to the best state previously achieved
• Proportion of patients achieving remission at W6 and relapsing between W6 and W24. Disease relapse between W6 and W24 is defined by:
- new active, inflammatory lesions relative to baseline
- or a two-step increase in anterior chamber cell or vitreous haze grade,
- or a worsening of best-corrected visual acuity by 15 or more letters on the early treatment diabetic retinopathy study chart relative to the best state previously achieved, in at least one eye.
• Relapse rate at W52
Disease relapse before W52 is defined by:
- new active, inflammatory lesions relative to baseline
- or a two-step increase in anterior chamber cell or vitreous haze grade,
- or a worsening of best-corrected visual acuity by 15 or more letters on the early treatment diabetic retinopathy study chart relative to the best state previously achieved, in at least one eye.
• Time to relapse: time (in days) from corticosteroid initiation to relapse, as defined above. Among patients who fail to achieve remission at the W6 visit, time to relapse will be arbitrarily set at 42 days (6 weeks) plus the duration of corticosteroid treatment before the first ustekinumab injection
• quality of life of patients treated with ustekinumab for NISU
o The French version of the VFQ-25 will be completed prior to any study procedure or examination at visit W0, W6, W24 and W52. The questionnaire will be interview administered. The VFQ-25 is a 25-item disease-specific questionnaire about the vision or feelings that patients have about the state of their vision. The VFQ-25 generates the following vision-targeted subscales: global vision rating, difficulty with near vision activities, difficulty with distance vision activities, limitations in social functioning due to vision, role limitations due to vision, dependency on others due to vision, mental health symptoms due to vision, driving difficulties, limitations with peripheral and color vision, and ocular pain. Changes in VFQ-25 scores from the baseline visit will be calculated at each subsequent visit.
o The generic SF-36 questionnaire will be completed by patients at visits W0, W6 and W24. The SF-36 is a widely used 36 items generic QoL questionnaires that provide population-normed scores with 8 subscales, including: physical functioning; role limitations due to physical health; role limitations due to emotional problems; energy/fatigue; emotional well-being; social functioning; pain;
SAFETY:
• Frequency and type of side effects (infection, cancer…) related to ustekinumab within 1 year after inclusion
IMMUNOMONITORING:
• For the immunomonitoring study, blood samples will be taken at W0, W6, W24 (=M6) and W52 (=M12) and sent to Pr. Bonnotte’s team, INSERM U1098, Dijon.
• Flow cytometry analysis (for patients included in Dijon only): percentages of Th1, Th2, Th17, and cytotoxic CD8 T cells.
• Serum concentrations of IL-1β, IL-2, IL-6, IL-6Rs, soluble gp130, IL-12p35, IL-12/23p40, IL-17, IL-23p19, IL-17A, TNF-α, IFN-γ (all centers)
The immunomonitoring of this phase-II study will provide data with high scientific and medical value. It will validate the concept that ustekinumab triggers a decrease in the Th1 response (unlike to GC alone) and more importantly it will allow us to identify factors able to predict a better or a worse response to ustekinumab before starting a phase-III study. In the future, these data will help clinicians to identify patients who will respond to ustekinumab rather than tocilizumab or GC alone. |
EFFICACITÉ:
• Proportion de patients ne parvenant pas à obtenir une rémission à S6 : l'incapacité à obtenir une rémission à la semaine 6 est définie par :
o de nouvelles lésions inflammatoires par rapport à l’inclusion.
o une cellularité de chambre antérieure ou un haze vitréen qui n'a pas diminué à 0,5+ ou moins.
o Ou une aggravation de la meilleure acuité visuelle corrigée de 15 lettres ou plus par rapport au meilleur état précédemment atteint.
• Proportion de patients qui obtiennent une rémission à S6 et une rechute entre S6 et S24. La rechute de la maladie entre S6 et S24 est définie par :
o de nouvelles lésions inflammatoires actives par rapport à l’inclusion.
o ou une augmentation de deux points de la cellularité de chambre antérieure ou du haze vitréen,
o ou une aggravation de la meilleure acuité visuelle corrigée de 15 lettres ou plus par rapport au meilleur état précédemment atteint, dans au moins un œil.
• Taux de rechute à S52
La rechute de la maladie avant S52 est définie par :
o de nouvelles lésions inflammatoires actives par rapport à l’inclusion.
o ou une augmentation de deux points de la cellularité de chambre antérieure ou du haze vitréen,
o ou une aggravation de la meilleure acuité visuelle corrigée de 15 lettres ou plus par rapport au meilleur état précédemment atteint, dans au moins un œil.
• Temps jusqu’à la rechute : temps (en jours) entre l'initiation des corticostéroïdes et la rechute, tel que défini ci-dessus. Chez les patients qui ne parviennent pas à obtenir une rémission lors de la visite S6, le temps jusqu’à la rechute sera arbitrairement fixé à 42 jours (6 semaines) plus la durée du traitement aux corticostéroïdes avant la première injection d'ustekinumab.
• Qualité de vie des patients traités avec l'ustekinumab pour USNI
o Version française de la VFQ-25
o Questionnaire SF-36 générique
SÉCURITÉ:
• Fréquence et type d'effets secondaires (infection, cancer...) liés à l'ustekinumab dans les deux années suivant l'inclusion
IMMUNOMONITORING:
• Pour l'étude d'immunomonitoring, des échantillons de sang seront prélevés à S0, S6, S24 (=M6) et S52 (=M12) et envoyés à l'équipe du Pr Bonnotte, INSERM U1098, Dijon.
• 1) Analyse cytométrique en flux (pour les patients inclus à Dijon seulement) : pourcentages de cellules Th1, Th2, Th17 et CD8 T cytotoxiques.
• 2) Concentrations sériques de IL-1β, IL-2, IL-6, IL-6, IL-6Rs, gp130 soluble, IL-12p35, IL-12/23p40, IL-17, IL-23p19, IL-17, IL-17A, TNF-α, IFN-γ, IFN-γ (tous les centres). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
EFFICACY:
• Proportion of patients failing to achieve remission: week 6
• Proportion of patients achieving remission: week 6 and relapsing between week 6 and week 24
• Relapse rate: week 52
• Time to relapse: Among patients who fail to achieve remission at the W6 visit, time to relapse will be arbitrarily set at 42 days (6 weeks) plus the duration of corticosteroid treatment before the first ustekinumab injection
• Quality of life:
- The French version of VFQ-25: weeks 0, 6, 24 and 52
- The generic SF-36 questionnaire: weeks 0, 6 and 24
SAFETY:
• Frequency and type of side effects related to ustekinumab: within 1 year after inclusion
IMMUNOMONITORING:
Weeks 0, 6, 24 and 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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