| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Tree pollen-induced allergic rhinoconjunctivitis |
| Rinocongiuntivite allergica indotta da polline degli alberi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Tree pollen-induced allergic rhinoconjunctivitis |
| Rinocongiuntivite allergica indotta da polline degli alberi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001728 |
| E.1.2 | Term | Allergic rhinoconjunctivitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036019 |
| E.1.2 | Term | Pollen allergy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066093 |
| E.1.2 | Term | Birch pollen allergy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to evaluate the efficacy and safety of tablet-based SLIT with the monomeric allergoid LAIS Birch tablets compared to placebo in patients with tree pollen-induced allergic rhinoconjunctivitis with or without mild asthma. |
| valutare l’efficacia e la safety della SLIT con compresse di allergoide LAIS Birch comparata al placebo in pazienti con rinocongiuntivite allergica indotta da polline d'albero con o senza asma lieve controllato |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| to evaluate the efficacy and safety of tablet-based SLIT with the monomeric allergoid LAIS Birch tablets compared to placebo in patients with tree pollen-induced allergic rhinoconjunctivitis with or without mild asthma. |
| valutare l’efficacia e la safety della SLIT con compresse di allergoide LAIS Birch comparata al placebo in pazienti con rinocongiuntivite allergica indotta da polline d'albero con o senza asma lieve controllato |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Female or male patients aged 18–75 years with a history of at least two years of tree pollen induced allergic rhinitis and/or allergic rhinoconjunctivitis with or without mild seasonal controlled allergic asthma
2) Moderate/Severe Rhinoconjunctivitis defined according to ARIA guidelines (Brożek JL et al., 2016) and Retrospective Symptoms Score >12, as sum of the score (0-3) for each of the six nasal and conjuntival symptoms referred to the previous trees pollen season (range 0-18)
3) Clinical sensitization to tree pollen. Patients with sensitization to perennial allergens like mites, cats and dogs may be included, in the case that these sensitizations are not clinically relevant during the evaluation season
4) Positive clinical history of tree pollen, proven by:
- the majority of clinical symptoms appearing during the appropriate season for tree,
- specific IgE reactivity for Bet v1 (immuneCAP) ≥ 2 . (If IgE specific are performed before the inclusion in the study, at the moment of clinical diagnosis in the year 2018, can be used as screening data)
- positive screening Skin Prick Test (wheal diameter ≥ 3 mm, negative control < 2 mm),
5) Compliance and ability of the patient to complete a patient’s diary for self-evaluation of the symptoms, antisymptomatic medication and treatment compliance
6) Signed and dated patient´s Informed Consent
Special criteria for patients with co-sensitizations: for all patients with co-sensitizations all of the following inclusion criteria must be fulfilled:
1) Patients do not suffer from typical symptoms against co-seasonally prevalent allergens
2) Specific CAP-RAST results to co-seasonally prevalent allergens less than the CAP-RAST result to tree pollen (the difference has to be ≥ 1), the patients with co-seasonally prevalent allergens against animal dander must not be exposed to the specific allergen
3) The result of the Skin Prick Test against co-seasonally prevalent allergens must be less than the result of the Skin Prick Test against birch / alder allergens
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1) Pazienti di entrambi i sessi e di età tra 18 e 75 anni con una storia di almeno 2 anni di rinite allergica da polline d’albero e/o rinocongiuntivite allergica con o senza asma allergico controllato lieve stagionale
2) Rinocongiuntivite allergica da moderata/severa, definita in accordo alle guideline “ARIA” e Symptom Score retrospettivo >12 come somma del punteggio (0-3) per ognuno dei sei sintomi nasali e congiuntivali riferiti alla precedente stagione dei pollini d’albero (range 0-18).
3) Sensibilizzazione clinica al polline d’albero. I pazienti con sensibilizzazione ad allergeni perenni come acari, gatti e cani possono essere inclusi nel caso in cui queste sensibilizzazioni non siano clinicamente rilevanti durante la stagione di valutazione.
4) Storia clinica positiva al polline d’albero, provata da:
- La maggioranza dei sintomi clinici che compaiono durante la stagione del polline d’albero,
- Reattività delle IgE specifiche per Bet v1 (immunoCAP) ≥ 2. (Se le IgE specifiche sono state eseguite prima dell’inclusione nello studio, al momento della diagnosi clinica nell’anno 2018, possono essere usate come dati di screening)
- Skin Prick Test positivo effettuato allo screening (diametro del pomfo ≥ 3 mm, controllo negativo < 2 mm),
5) Compliance e capacità del paziente di completare il diario per l’autovalutazione dei sintomi e l’aderenza al trattamento e all’assunzione delle terapie antisintomatiche,
6) Consenso Informato datato e firmato dal paziente
Speciali criteri per pazienti con co-sensibilizzazione: per tutti i pazienti con co-sensibilizzazione tutti i criteri seguenti devono essere rispettati:
1) I pazienti non soffrono di sintomi tipici contro allergeni prevalenti co-stagionali
2) I risultati di CAP-RAST specifici agli allergeni prevalenti co-stagionali sono inferiori a risultati di CAP-RAST ai pollini di alberi (la differenza deve essere ≥ 1), i pazienti con allergeni prevalenti co-stagionali rispetto ai peli di animali non devono essere esposti all’allergene specifico
3) Il risultato dello Skin Prick Test su allergeni prevalenti co-stagionali deve essere inferiore ai risultati dello Skin Prick Test sugli allergeni di betulla/ontano
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Simultaneous participation in other clinical trials;
2) Clinically relevant hypersensitivity to any of the excipients used in LAIS Birch sublingual tablets or in placebo tablets (lactose monohydrate, cellulose microcrystalline, silica colloidal anhydrous and magnesium stearate);
3) Previous immunotherapy with tree allergens or cross-reacting allergens within the last 5 years;
4) Ongoing immunotherapy with any allergen;
5) Patients being in any relationship or dependency with the sponsor and/or investigator;
6) Other reasons contraindicating an inclusion into the trial according to the investigator’s estimation (e.g. poor compliance, inability of the patient to understand study documents and instructions);
7) Existing or intended pregnancy, lactation and/or lack of adequate contraceptive protection;
8) Patients for which the antiallergic or antiasthmatic treatment with the following drugs is contraindicated: local Levocabastine (eye), Loratadine (oral), Beclomethasone (nasal), Prednisone (oral)
9) Predominant perennial allergic rhinitis;
10) Diagnosis of choanal atresia, chronic rhinosinusitis with nasal polyps, septal perforation, severe septal deviation, atrophic rhinitis, adenoids obstructing nasal ventilation;
11) Asthma requiring treatment other than short-acting inhaled ß2-agonists and low-dose inhaled corticosteroids and/or severe asthma or history of uncontrolled/partly controlled asthma;
12) Chronic asthma or emphysema, particularly with a FEV <70% of the predicted value and/or PEF <70% of the individual optimum value;
13) Severe oral inflammation or oral wounds at randomization;
14) Patients with Galactose-intolerance, Lactase-deficiency, Glucose-Galactose-malabsorption;
15) Clinically relevant nasal polyps, history of surgery either of paranasal sinus or of nasal turbinates, and/or elective maxillofacial surgery within 6 months before planned treatment start (randomization);
16) Active tuberculosis;
17) Generally inflammatory as well severe acute and chronic inflammatory diseases;
18) Any clinically relevant chronic disease (e.g. cystic fibrosis, emphysema, malignancy, malabsorption or malnutrition, renal or hepatic abnormality, chronic infections, or any other diseases that, in the opinion of the investigator, would interfere with the trial evaluations or the safety of the subjects);
19) Immune deficiency (for example induced by immunosuppressive drugs);
20) Systemic disease affecting the immune system (e.g., insulin dependent diabetes, severe active autoimmune disease, immune complex disease or immune deficiency disease);
21) Physician diagnosed diseases of the liver, spleen, nervous system, thyroidal gland as well as rheumatic diseases, based on an autoimmune mechanism;
22) Malignancy;
23) Alcohol abuse as well as drug and/or medication abuse;
24) Contra-indication for adrenalin (for example, acute or chronic symptomatic coronary heart disease, severe hypertension, hyperthyroidism);
25) History of anaphylaxis grade 3 or 4 according to Ring et al.;
26) History of recurrent (defined as at least 2 or more episodes) generalized urticaria during the last 2 years;
27) History of immunotherapy-induced facial and/or neck angioedema or a family (parents and siblings) history of hereditary angioedema;
28) Completed or ongoing long-term treatment with tranquilizer or psycho active drugs;
29) Completed or ongoing treatment with anti-IgE-antibody;
30) Concurrent use of prohibited medication(s) or inadequate wash-out of medication prior to SPT/TNPT. Other medications will be permitted, if they are not expected to interfere with the ability of the patient to participate in the study and provided they have been on a stable regimen (i.e., the same daily dosage and route of administration) for 4 weeks prior to screening;
31) History of alcohol or drug abuse;
32) Use of beta-blockers, without any possibility to change in favor of a substitute anti-hypertensive drug;
33) Any vaccination within two weeks before treatment start
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1) Contemporanea partecipazione ad altra Sperimentazione Clinica
2) Ipersensibilità clinicamente rilevante a qualsiasi degli eccipienti contenuti nelle compresse sublinguali di LAIS Birch o nelle compresse di placebo (lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidro e magnesio stearato)
3) Precedente immunoterapia con allergeni d’albero o allergeni cross-reattivi entro gli ultimi 5 anni
4) Immunoterapia con altri allergeni in corso
5) Pazienti in qualsiasi relazione o dipendenza con Sponsor e/o Sperimentatore
6) Altri motivi controindicanti all’inclusione nello studio secondo l’opinione dello sperimentatore (per esempio scarsa compliance, incapacità del paziente a comprendere i documenti e le istruzioni dello studio)
7) Gravidanza in corso o prevista, allattamento e/o mancanza di un’adeguata protezione contraccettiva
8) Pazienti per i quali è controindicato il trattamento antiallergico o antiasmatico con i seguenti farmaci: Levocabastina locale (collirio), Loratadina (orale), Beclometasone (nasale), Prednisone (orale)
9) Rinite allergica perenne predominante
10) Diagnosi di atresia delle coane, rinosinusite cronica con polipi, perforazione settale, deviazione settale severa, rinite atropica, adenoidi occludenti
11) Asma che richiede trattamento aggiuntivo rispetto alla inalazione di ß2-agonisti di breve durata e di corticosteroidi a basso dosaggio e/o asma severo o storia di asma parzialmente controllato/incontrollato
12) Asma cronico o enfisema, in particolare con FEV (volume espiratorio massimo) < 70% del valore previsto e/o PEF (picco del flusso espiratorio) < 70% del miglior valore personale
13) Infiammazione orale severa o ferite orali al momento della randomizzazione
14) Pazienti con intolleranza a galattosio, deficienza di Lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio
15) Polipi nasali clinicamente rilevanti, storia di chirurgia dei seni paranasali o dei turbinati nasali e/o chirurgia elettiva maxillofacciale entro 6 mesi prima dell’inizio pianificato del trattamento (randomizzazione)
16) Tubercolosi attiva
17) Infiammazione generale e gravi malattie infiammatorie acute e croniche
18) Qualsiasi malattia cronica clinicamente rilevante (ad esempio: fibrosi cistica, enfisema, tumori, malassorbimento o malnutrizione, anormalità epatica o renale, infezioni croniche o qualsiasi altra malattia che, a giudizio del medico, potrebbe interferire con le valutazioni dello studio o con la safety dei soggetti)
19) Immunodeficienza (per esempio indotta da farmaci immunosoppressori)
20) Malattie sistemiche a carico del sistema immunitario (ad esempio diabete insulino-dipendente, malattia autoimmune severa attiva, malattia immunitaria complessa o malattia da immunodeficienza)
21) Diagnosi di malattie del fegato, milza, sistema nervoso, malattie della tiroide o reumatiche sulla base di un meccanismo autoimmune
22) Tumori maligni
23) Abuso di alcol, droghe e/o farmaci
24) Controindicazione all’uso di adrenalina (per esempio malattie coronariche sintomatiche croniche o acute, ipertensione severa, ipertiroidismo)
25) Storia di anafilassi di grado 3 o 4
26) Storia di orticaria generalizzata ricorrente (definita come almeno 2 o più episodi) durante gli ultimi 2 anni
27) Storia di immunoterapia indotta da angioefema faciale e/ del collo o storia familiare (genitori e fratelli) di angioedema eretitario
28) Trattamento a lungo termine in corso o completato con tranquillanti o psicofarmaci attivi
29) Trattamento completato o in corso con anticorpi anti-IgE
30) Uso concomitante di medicinali proibiti o wash out inadeguato precedente a SPT/TNPT. Altre medicazioni saranno permesse, se non ci si aspetta che interferiscano con l’abilità del paziente di partecipare allo studio e ammesso che siano stati assunti con un regime stabile (stesso dosaggio giornaliero e via di somministrazione) per 4 settimane prima dello screening
31) Storia di abuso di alcol o droghe
32) Uso di beta bloccanti, senza alcuna possibilità di switch in favore di un farmaco sostituto anti ipertensivo
33) Qualsiasi vaccino effettuato entro due settimane prima dell’inizio del trattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Assessment of the efficacy of the sublingual immunotherapy with the allergoid LAIS Birch tablets on a “Total Combined Score (TCS)” for the 14-days peak of the birch pollen season taking into account:
• a “Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score (RTSS)”, of the six rhinoconjunctivitis symptoms sneezing, rhinorrhea, nasal pruritus, nasal congestion, ocular pruritus and watery eyes.
And
• a “Total Rescue Medication Score (TRMS)”, taking into account the use of oral antihistamines, Levocabastine eye drops and nasal corticosteroids, oral corticosteroids |
Valutare l’efficacia di una immunoterapia sublinguale con compresse di allergoide LAIS Birch come Total Combined Score (TCS) per il picco di 14 giorni della stagione dei pollini, prendendo in consideraione:
• Il “Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score (RTSS)” dei sei sintomi della rinocongiuntivite (starnutazione, rinorrea, prurito nasale, congestione nasale, prurito oculare e lacrimazione
e
• Il Total Rescue Medication Score (TRMS), tenendo in conto l’uso degli antistaminici orali, Levocabastina collirio e corticosteroidi nasali e orali |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 14-days peak of the birch pollen season |
| picco di 14 giorni della stagione dei pollini |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) To assess the efficacy of a sublingual immunotherapy with the allergoid LAIS Birch tablets related to the Total Combined Score (TCS)
2) The Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score (RTSS)
3) Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score (RTSS)
4) The “well days”, being defined as days of the entire tree pollen season with a maximum symptom score of 2 and no rescue medication
5) Six individual symptom scores of the Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score (RTSS)
6) A global evaluation carried out by the patient for the total tree pollen season, to evaluate the Treatment Satisfaction
7) To document the safety of the treatment by the physical examinations, the description of the adverse events (frequency, intensity, severity and duration of adverse events) and the safety laboratory data during the treatment with LAIS Birch tablets |
1) Valutare l’efficacia di una immunoterapia sublinguale con compresse di allergoide LAIS Birch mediante il Total Combined Score (TCS)
2) Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score (RTSS)
3) Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score (RTSS)
4) I “well days”, definiti come giorni dell’intera stagione dei pollini d’albero con un symptom score massimo di 2 e nessun utilizzo di terapie di supporto
5) Sei sintomi individuali del Rhinoconjunctivits total Symptom Score
6) Una valutazione globale fatta dal paziente per l’intera stagione dei pollini di albero, per misurare la Soddisfazione al trattamento
7) Documentare la safety del trattamento tramite esame fisico, descrizione degli eventi avversi (frequenza, intensità, severità e durata degli eventi avversi) e dati di laboratorio durante il trattamento con compresse di LAIS Birch |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) a) for the birch pollen season of 30 days and b) for the entire tree pollen season of 60 days (March to April)
2) a) for the peak birch pollen season of 14 days, b) for the birch pollen season of 30 days and c) for the entire tree pollen season of 60 days (March to April)
3) a) for the peak birch pollen season of 14 days, b) for the birch pollen season of 30 days and c) for the entire tree pollen season of 60 days (March to April)
4) Entire tree pollen season
5) a) for the peak birch pollen season of 14 days, b) for the birch pollen season of 30 days and c) for the entire tree pollen season of 60 days (March to April)
6) Total tree pollen season
7) 6 months |
1) a) per la stagione di pollini di betulla di 30 gg e b) per l’intera stagione dei pollini d’albero di 60 gg (da Marzo ad Aprile)
2)a) per il picco di 14 gg della stagione di pollini di betulla, b) per la stagione di pollini di betulla di 30 gg e c) per l’intera stagione dei pollini d’albero di 60 gg(da Marzo ad Aprile)
3)a) per il picco di 14 gg della stagione di pollini di betulla, b) per la stagione di pollini di betulla di 30 gg e c) per l’intera stagione dei pollini d’albero di 60 gg(da Marzo ad Aprile)
4)Intera stagione dei pollini d'albero
5)a) per il picco di 14 gg della stagione di pollini di betulla, b) per la stagione di pollini di betulla di 30 gg e c) per l’intera stagione dei pollini d’albero di 60 gg(da Marzo ad Aprile)
6)Intera stagione dei pollini di albero
7)6 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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