| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable Stage III and Stage IV Merkel Cell Carcinoma (MCC) |
| Tumore a cellule di Merkel in stadio III e stadio IV non resecabile (MCC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Merkel Cell Carcinoma (MCC) |
| Tumore a cellule di Merkel avanzato (MCC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064025 |
| E.1.2 | Term | Merkel cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the objective response rate (ORR), as assessed by blinded independent central review (BICR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ, following administration of pembrolizumab) |
| Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR), come stimato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST 1.1), modificati per seguire un massimo di 10 lesioni target e un massimo di 5 lesioni target per organo, dopo la somministrazione di pembrolizumab |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To assess duration of response (DOR), as assessed by BICR per RECIST 1.1 modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ, following administration of pembrolizumab
2) To assess the progression-free survival (PFS), as assessed by BICR per RECIST 1.1 modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ, following administration of pembrolizumab
3) To assess overall survival (OS) following administration of pembrolizumab
4) To assess safety and tolerability of treatment with pembrolizumab |
-1)Valutare la durata della risposta (duration of response, DOR), come stimato mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1 modificati per seguire un massimo di 10 lesioni target e un massimo di 5 lesioni target per organo, dopo la somministrazione di pembrolizumab
-2)Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS), come stimato tramite BICR secondo I CRITERI RECIST 1.1 modificati per seguire un massimo di 10 lesioni target e un massimo di 5 lesioni target per organo, dopo la somministrazione di pembrolizumab
-3)Valutare la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) dopo la somministrazione di pembrolizumab
-4)Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con pembrolizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is
to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà Ricerche Biomediche Future su campioni di DNA (sangue) raccolti durante questo studio clinico. Tale ricerca è rivolta ai test sui biomarcatori per affrontare le domande emergenti non descritte altrove nel protocollo (come parte del processo principale) e saranno condotte solo su campioni provenienti da soggetti appropriatamente autorizzati. L'obiettivo della raccolta di campioni per la futura ricerca biomedica è quello di esplorare e identificare i biomarcatori che informano la comprensione scientifica delle malattie e / o dei loro trattamenti terapeutici. L'obiettivo generale è utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci e / o per garantire che i soggetti ricevano la dose corretta del farmaco corretto al momento giusto
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have histologically confirmed diagnosis of locoregional MCC that has recurred following standard locoregional therapy with surgery and/or radiation therapy and is not amenable to local therapy or metastatic MCC (Stage IV) as per American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8th edition guidelines
2. Have been untreated for advanced or metastatic disease except as follows:
a. Prior intratumoral therapy will be permitted
b. Prior adjuvant or neoadjuvant therapy containing systemic chemotherapy will be permitted if treatment concluded at least 3 months prior to C1D1
c. Prior adjuvant or neoadjuvant therapy containing anti-PD-1/L1 or anti-CTLA-4 therapy will not be permitted
3. Have at least 1 measurable lesion by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) per RECIST 1.1 criteria as determined by the local site investigator/radiology assessment. Measurable disease will be verified by BICR prior to treatment allocation. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions
4. Toxic effect(s) of the most recent prior therapy have resolved to Grade 1 or less (except alopecia). If participant received major surgery or radiation therapy of >30 Gy, they must have recovered from the toxicity and/or complications from the intervention
5. Be male or female and at least 12 years of age, at the time of signing the informed consent/assent
6. Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies
7. Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
• A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Is not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
- Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), during the intervention period and for at least 120 days (corresponding to the time needed to eliminate any study intervention) after the last dose of study intervention
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 72 hours before the first dose of study intervention
- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive
8. Participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study and agrees to OS data collection until the study endpoints are reached. The participant may also provide consent/assent for future biomedical research; however, the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research
9. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 or Lansky Play-Performance Scale (LPS) =50 for pediatric participants up to and including 16 years of age
10. Have adequate organ function
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1Disporre di una diagnosi istol confermata di MCC locoregionale che sia recidivato dopo terapia locoregionale standard con intervento chirurgico e/o radioterapia e non sottoponibile a terapia locale o MCC metastatico(stadioIV)come da linee guida dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC),8ª edizione
2Non essere stato trattato per malattia avanzata o metastatica, eccetto che per quanto segue:
aUna precedente terapia intratumorale sarà consentita
bUna precedente terapia adiuvante o neoadiuvante contenente una chemioterapia sistemica sarà consentita se il trattamento si sarà concluso almeno3mesi prima diC1D1
cUna precedente terapia adiuvante o neoadiuvante contenente una terapia antiPD1/L1 o antiCTLA-4 non sarà consentita
3Presentare almeno una lesione misurabile mediante tomografia computerizzata(TC)o risonanza magnetica per immagini(RMI),come determinato mediante valutazione dello sperimentatore/radiologica eseguita localmente dai centri secondo i criteri RECIST1.1.La malattia misurabile sarà verificata medianteBICRprima dell’assegnazione al trattam.Le lesioni localizzate in un’area precedent irradiata sono considerate misurabili se ne è stata dimostrata la progres
4Risoluzione di uno o più effetti tossici della terapia precedente più recente fino al grado1o inf(eccetto l’alopecia).Se il partecip ha subito un intervento chirurgico importante o è stato sottoposto a radioterapia a una dose>30Gy,deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell’intervento
5Essere di sesso masch o femmin,e avere almeno12anni di età al momento della firma del consenso/assenso inform
6 L’uso di contraccettivi da parte degli uomini deve essere in linea con le normative locali riguardanti i metodi di contraccez per coloro che partecipano agli stud clinici
7 L’uso di contraccett da parte delle donne deve essere in linea con le normative locali riguardanti i metodi di contraccez per coloro che partecipano agli studi clinici
•Una partecip di sesso femm è idonea alla partecipaz qualora non sia in stato di gravidanza,n stia allattando al seno e soddisfi almeno una delle condizioni che seguono:
-Non è una donna in età fertile
OPPURE
-È una donna in età fertile e sta utilizzando un metodo contraccet altamente efficace (con un tasso di insuccesso<all’1%all’anno),con bassa dipendenza per l’utente,o essere in astinenza dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale(astinenza a lungo termine e persistente)e per almeno120giorni(corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattam di stu)dopo l’ultima dose di trattam.Lo sperim deve valutare il potenz di fallimento del metodo contraccett(vale a dire,n aderenza,inizio recente)in relazione alla prima dose di trattam di stu
-Una donna in età fertile deve presentare un risultato neg a un test di gravidanza altamente sensibile(sul siero o sulle urine come richiesto dalle normative locali)entro le72ore precendenti la prima dose di trattam di stu
-In caso non sia possibile confermare la negatività del test sulle urine(per es in caso di risultato ambiguo)è richiesto un test di gravid sul siero.In tali casi, la partecip deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sul siero è positivo
8Il partecip(o un rappresentante legalmente accettabil)fornisce il consenso/assenso inf scritto per lo stu e acconsente alla raccolta dei dati di OS fino a quando gli endpoint dello stu vengono raggiunti.Il partecip può fornire anche il consenso/assenso per la ricerca biomedic futura;tuttavia,il partecip può prendere parte allo stu princip senza partecipare alla ricerca biomedic futura
9Avere uno stato di validità dell’Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)di0 o1 sulla scala play-performance di Lansky o(PL)=50 per i partecipanti pediatrici fino a e inclusi i 16anni di età
10Evidenziare un’adeguata funzionalità degli organi |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 2 years
2. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable (ie, without evidence of progression) for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study intervention
3. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to C1D1
4. Has severe hypersensitivity (=Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients
5. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years
6. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
7. Has an active infection requiring systemic therapy
8. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority
9. Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection
10. Has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis)
11. Has clinically significant cardiac disease within 6 months of C1D1, including New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, unstable angina, myocardial infarction, cerebral vascular accident, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability
12. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
13. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant’s ability to cooperate with the requirements of the study
14. Has not received standard locoregional therapy with surgery and/or radiation therapy for the treatment of local or locoregional disease
15. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137)
16. Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents within 12 weeks prior to C1D1
17. Has received radiotherapy within 2 weeks prior to start of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities and not require corticosteroids
18. Has received a live vaccine within 30 days prior to C1D1
19. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to C1D1
20. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study intervention
21. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant |
1. Presenta un’ulteriore malignità nota che è progredita o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2anni
2. Presenta metastasi al SNC attive note e/o meningite carcinomatosa.I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili (ovvero senza evidenza di progressione) per almeno 4 settimane in base a ripetute valutazioni di imaging (si noti che le valutazioni di imaging devono essere ripetute durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose di trattamento di studio
3. Presenta una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di un equivalente del prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti C1D1
4. Presenta ipersensibilità grave(grado=3)a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
5. Presenta una malattia autoimmune in fase attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni
6. Anamnesi di polmonite(non infettiva)che abbia richiesto l’uso di steroidi oppure polmonite in atto
7. Infezione attiva con necessità di terapia sistemica
8. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana HIV). Salvo se richiesto dall’autorità sanitaria locale, non è necessario eseguire il test per l’HIV
9. Presenta nota anamnesi di infezione da virus dell’epatite B(definita come reattiva all’antigene di superficie dell’epatite B [Hepatitis B surface antigen, HBsAg])o nota infezione attiva da virus dell’epatite C (definita come rilevamento dell’HCV nell’RNA [qualitativa])
10. Presenta un’anamnesi nota di tubercolosi (TB, Bacillus tuberculosis) attiva
11. Presenta cardiopatia clinicamente significativa nei 6 mesi prima di C1D1, compresi insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart Association, angina instabile, infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica
12. Presenta anamnesi o attuale evidenza di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per tutta la durata dello studio oppure far ritenere tale partecipazione non nel miglior interesse del soggetto, secondo l’opinione dello sperimentatore responsabile del trattamento
13. Presenta disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze noti che interferirebbero con la capacità del partecipante di collaborare per i requisiti dello studio.
14. Non ha ricevuto terapie locoregionali standard con intervento chirurgico e/o la radioterapia per il trattamento della malattia locoregionale o locale.
15. Ha ricevuto una terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto contro un altro recettore stimolante o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137)
16. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale, inclusi agenti sperimentali, nelle 12 settimane precedenti C1D1
17. Ricezione di radioterapia entro le 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento di studio. I partecipanti devono essersi ristabiliti da tutte le tossicità correlate alla radioterapia e non aver bisogno di corticosteroidi.
18. Ha ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti C1D1
19. Sta partecipando o ha partecipato a uno studio condotto su un agente sperimentale o sta utilizzando un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti C1D1
20. È in gravidanza o allatta al seno o prevede di concepire o generare figli nell’arco della durata stimata dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l’ultima dose del trattamento di studio
21. Ha subito un trapianto di organo solido/tessuto allogenico |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response (OR), definded as complete response or partial response. |
| Risposta obiettiva (OR), definita come risposta completa o risposta parziale. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| approx. 2 years |
| circa 2 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Duration of Response (DOR): The time from first response (Complete Response or Partial Response) to subsequent disease progression, or death from any cause, whichever occurs first.
2) Progression-free Survival (PFS): The time from the first day of study treatment to the first confirmed disease progression or death due to any cause, whichever occurs first
3) Overall Survival (OS): The time from the first day of study treatment to death due to any cause
4) Adverse events (AEs)
5) Study intervention discontinuation due to AEs |
1) Durata della risposta (DOR): il tempo dalla prima risposta (risposta completa o parziale) alla successiva progressione della malattia, o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica prima.
2) Sopravvivenza libera da progressione (PFS): il tempo dal primo giorno di trattamento dello studio alla prima progressione della malattia confermata o morte a causa per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica prima
3) Sopravvivenza complessiva (OS): il tempo dal primo giorno di trattamento dello studio fino alla morte per qualsiasi causa
4) Eventi avversi (AEs)
5) Interruzione dell'intervento di studio a causa di eventi avversi (AEs) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| approx. 13 years |
| circa 13 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| STUDIO NON CONTROLLATO IN APERTO |
| UNCONTROLLED AND OPEN STUDY |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Italy |
| New Zealand |
| Spain |
| Sweden |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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