| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Non-small cell lung cancer (NSCLC) with rare histological subtypes |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC) pretratto, con sottotipi istologici rari |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Non-small cell lung cancer with rare histologies |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule con sottotipi istologici rari |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064049 |
| E.1.2 | Term | Lung adenocarcinoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess antitumor activity and safety of atezolizumab as treatment in a cohort of pretreated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with rare histological subtypes. |
| Valutare l'attività antitumorale e la sicurezza di atezolizumab come trattamento in una coorte di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) pretrattati e avanzati con sottotipi istologici rari. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate safety and efficacy of atezolizumab in subjects with advanced NSCLC with rare histological subtypes who relapsed during or after at least one previous standard chemotherapy line. |
| Valutare la sicurezza e l'efficacia di atezolizumab in soggetti con NSCLC avanzato con sottotipi istologici rari che hanno avuto una recidiva durante o dopo almeno una precedente linea di chemioterapia standard. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Locally advanced, relapsed or metastatic non-small cell lung cancer – stage IIIB/IV.
• Histologically confirmed diagnosis of non-small cell lung cancer with rare histological subtype, according to World Health Organization (WHO) 2015 classification.
Histologic subtype variants to be enrolled into the study include: large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC);
• Availability of tumor sample (material obtained from core-biopsy or surgical specimen) for central pathology revision is mandatory.
• Availability of a formalin-fixed, paraffin-embedded tumor block or 7-10 unstained tumor slides suitable for PD-L1 expression assessment is mandatory. The assessment of PD-L1 expression will be performed by using both SP-142 and SP-263 antibody assays. The collection of tumor sample should be performed before patients are enrolled into the study .
• Male and female and = 18 years of age.
• Life expectancy = 12 weeks.
• Progressive disease after or during at least one previous standard chemotherapy line.
• Measurable disease per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST v1.1); clear radiological evidence of disease progression after previous treatment has to be documented.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 to 2.
• Patients with treated brain metastases with stable lesions for at least 2 weeks either off steroids or on a stable dose or decreasing dose of steroids (= 10 mg prednisone or equivalent daily) will be enrolled. Radiotherapy must have been completed a minimum of 14 days prior to registration, and patients must have recovered from adverse events (AEs) related to radiotherapy to < grade 1 (except alopecia).
• For Females: must be postmenopausal for at least 1 year before the screening visit, or are surgically sterile or not sexually active. Women of childbearing potential (WOCBP) must use 2 effective methods of contraception with a failure rate of less than1% per year, during the entire study treatment period and for a period of 5 months after the last dose of study drug, or agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. WOCBP must have a negative serum pregnancy test during the screening period.
• Adequate haematological function defined by white blood cell count =2,500/mm3 with absolute neutrophil count =1,500/mm3, platelet count =100,000/mm3 and haemoglobin =9g/dL.
• Adequate hepatic function defined by a total bilirubin = 1.5 x the upper limit of normal (ULN) range (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL), serum alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase = 2.5 x ULN.
• Adequate renal function defined by a serum creatinine = 1.5 x ULN or an estimated creatinine clearance of = 30 mL/minute for patients with creatinine levels above institutional limits (if using the Cockcroft-Gault formula).
• Stable medical condition, including the absence of acute exacerbations of chronic illnesses, serious infections, or major surgery within 4 weeks before registration, and otherwise noted in other inclusion/exclusion criteria.
• Recovered (i.e., = Grade 1 toxicity) from effects of prior anticancer therapy, except alopecia.
• Ability to comply with protocol requirements.
•The patient is able to provide written informed consent before performance. |
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato, recidivante o metastatico- stadio IIIB/IV.
• Diagnosi confermata istologicamente del carcinoma polmonare non a piccole cellule con sottotipo istologico raro, secondo la classificazione 2015 dell'OMS.
Le varianti istologiche del sottotipo da arruolare nello studio includono: carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC);
• Un campione d’archivio del tumore deve essere disponibile per la conferma da partedel laboratorio centrale.
• La disponibilità di un blocco tumorale fissato in formalina, incluso in paraffina o di 7-10 vetrini non colorati adatti per la valutazione dell'espressione di PD-L1. La valutazione dell'espressione di PD-L1 verrà eseguita utilizzando entrambi i saggi di anticorpi SP-142 e SP-263. La raccolta del campione di tumore deve essere eseguita prima che i pazienti siano arruolati nello studio.
• Età = 18 anni
• Aspettativa di vita = 12 settimane
• Malattia progressiva dopo o durante almeno una precedente linea di chemioterapia standard
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta in tumori solidi, versione 1.1 (RECIST 1.1); documentata evidenza radiologica incontrovertibile della progressione della malattia dopo trattamento antitumorale standard.
• Performance Status secondo scala dell’ECOG da 0 a 2.
• Saranno arruolati pazienti con metastasi cerebrali trattate, con lesioni stabili per almeno 2 settimane sia con steroidi, che con una dose stabile o con una dose decrescente di steroidi (= 10 mg di prednisone o equivalente al giorno). La radioterapia deve essere stata completata almeno 14 giorni prima della registrazione e i pazienti devono aver recuperato da eventi avversi (eventi avversi) correlati alla radioterapia a < grado 1 (eccetto l'alopecia)
• Per le femmine: devono essere in post-menopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o chirurgicamente sterili o in alternativa non essere sessualmente attive.
• Le donne potenzialmente fertili (WOCBP), devono utilizzare 2 metodi contraccettivi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno, durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettare di praticare l’astinenza, quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Le WOCBP devono avere un test di gravidanza sierica negativo durante il periodo di screening.
• Funzione ematologica adeguata definita dalla conta dei globuli bianchi = 2.500/mm3 con conta assoluta dei neutrofili = 1.500/mm3, conta piastrinica =100.000/mm3 e emoglobina =9 g/dL.
• Adeguata funzione epatica definita da una bilirubina totale = 1,5 per il limite superiore del range normale (eccetto i soggetti con Sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale <3,0 mg/dL), alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi = 2,5 x ULN.
• Adeguata funzionalità renale definita da una creatinina sierica = 1,5 x ULN o una clearance della creatinina stimata = 30 ml/min per i pazienti con livelli di creatinina superiori ai limiti istituzionali.
• Condizione medica stabile, inclusa l'assenza di esacerbazioni acute di malattie croniche, infezioni gravi o interventi chirurgici importanti entro 4 settimane prima della registrazione, e diversamente specificato in altri criteri di
inclusione/esclusione.
• Recupero (cioè tossicità di grado 1) dagli effetti di una precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia.
• Capacità di rispettare i requisiti del protocollo.
• Il paziente è in grado di fornire il consenso informato scritto fornito in precedenza. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Prior treatment with Atezolizumab or any other immunotherapy agents (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-CTLA-4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell costimulation or immune checkpoint pathways).
• Known hypersensitivity to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the atezolizumab formulation.
• Concurrent anticancer treatment, immune therapy, or cytokine therapy, except for erythropoietin.
• Major surgery for any reason within 4 weeks (or 2 weeks for minor surgery) from registration and/or if the subject has not fully recovery from the surgery within 4 weeks of registration.
• Subjects receiving immunosuppressive agents such as steroids for any reason should be tapered off these drugs before initiation of the trial treatment. Corticosteroid therapy with a dose = 10 mg prednisone or equivalent will be allowed. Note:
o Subjects receiving bisphosphonates or denosumab are eligible provided treatment was initiated at least 14 days before first dose of trial treatment
o Previous or ongoing administration of systemic steroids for the management of an acute allergic phenomenon is acceptable as long as it is anticipated that the administration of steroids will be completed in 14 days, or that the daily dose after 14 days will be =10 mg per day of equivalent prednisone.
• Persisting toxicity related to prior therapy of grade >1 according to National Cancer Institute - Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI-CTCAE) v. 4.03.
• Known severe hypersensitivity reactions to chimeric or monoclonal antibodies, fusion proteins (grade =3 NCI-CTCAE v. 4.03).
• Patients with untreated, symptomatic and/or progressive brain metastases, or with carcinomatous meningitis.
• History of autoimmune disease.
• Any medical condition requiring a systemic corticosteroid treatment at doses >10 mg prednisone per day or equivalent or other immunosuppressive therapies.
• Other concurrent neoplasms.
• Prior organ transplantation, including allogenic stem-cell transplantation.
•Any medical condition, within 6 months before receiving the first dose of study drug, considered relevant by Investigator. Chronic stable atrial fibrillation on stable anticoagulant therapy is allowed. Patients who present particular clinical conditions or relevant comorbidity may be enrolled into the study upon discussion with the Study Coordinator.
• Known human immunodeficiency virus (HIV) infection or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
• Any positive test for hepatitis C virus at screening
•Any positive test indicating active hepatitis B infection; patients with positive total HBcAb test followed by a negative HBV-DNA test at screening could be enrolled, according to hepatologist counselling
• Infection requiring intravenous (IV) antibiotic therapy or other serious infection within 14 days before the first dose of study drug.
• History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (e.g., bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography (CT) scan.
• Active tuberculosis.
• Pregnancy or breastfeeding.
• Vaccination within 4 weeks of the first dose of atezolizumab and while on trial is prohibited except for administration of inactivated vaccines (for example, inactivated flue vaccines)
• Unwilling or unable to comply with the protocol or cooperate fully with the investigator and site personnel. |
Trattamento precedente con aezolizumab o altri agenti immunoterapici (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anticorpi anti-CTLA-4, o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente rivolto a T- costimolazione cellulare o percorsi del checkpoint immunitario).
• Ipersensibilità nota ai prodotti biofarmaceutici prodotti in cellule di ovaio di criceto cinese o qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
• Trattamento antitumorale concomitante, terapia immunitaria o terapia con citochine, ad eccezione dell'eritropoietina.
• Chirurgia maggiore per qualsiasi motivo entro 4 settimane (o 2 settimane per un intervento chirurgico minore) dalla registrazione e/o se il soggetto non ha completamente il recupero dalla chirurgia entro 4 settimane dalla registrazione.
• I soggetti che ricevono agenti immunosoppressivi come gli steroidi per qualsiasi motivo, devono ridurre gradualmente questi farmaci prima di iniziare il trattamento.
Consentita una terapia con corticosteroidi con una dose = 10 mg di prednisone o equivalente. Nota:
o I soggetti che ricevono bifosfonati o denosumab sono idonei, il trattamento è stato iniziato almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento di prova;
o La somministrazione precedente o in corso di steroidi sistemici per la gestione di un fenomeno allergico acuto è accettabile fintanto che si prevede che la somministrazione di steroidi sarà completata entro 14 giorni, o che la dose giornaliera dopo 14 giorni sarà =10 mg per giorno del prednisone equivalente.
• Tossicità persistente correlata alla precedente terapia di grado>1 secondo National Cancer Institute - Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI-CTCAE) v. 4.03.
• Reazioni di ipersensibilità grave note ad anticorpi chimerici o monoclonali, proteine di fusione (grado =3 NCI-CTCAE v. 4.03).
• Pazienti con metastasi cerebrali non trattate, sintomatiche e/o progressive o con meningite carcinomatosa.
• Storia di malattie autoimmuni.
• Qualsiasi condizione medica che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi a dosi> 10 mg di prednisone al giorno o terapie equivalenti o altre terapie immunosoppressive.
• Altre neoplasie concomitanti.
• Trapianto d'organo precedente, incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
• Qualsiasi condizione medica, entro 6 mesi prima di ricevere la prima dose di farmaco in studio, considerata pertinente da Investigator. È consentita la fibrillazione atriale stabile cronica con terapia anticoagulante stabile. I pazienti che presentano particolari condizioni cliniche o comorbidità rilevanti possono essere arruolati nello studio dopo aver discusso con il coordinatore dello studio.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Qualsiasi test positivo per il virus dell'epatite C allo screening
• Qualsiasi test positivo indicante infezione da epatite B attiva; i pazienti con test HBcAb totale positivo seguito da un test HBV-DNA negativo allo screening potrebbero essere arruolati, secondo la consulenza dell'epatologo.
• Infezione che richiede terapia antibiotica per via endovenosa (IV) o altra grave infezione entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Storia di fibrosi polmonare idiopatica, organizzazione di polmonite (ad es. Bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening di tomografia computerizzata (CT).
• Tubercolosi attiva.
• Gravidanza o allattamento.
• La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di Atezolizumab e durante il periodo di prova è proibita ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati (ad esempio vaccini antinfluenzali inattivati).
Non è in grado o non è in grado di rispettare il protocollo o di collaborare pienamente con l'investigatore e il personale del sito. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary end-point is disease control rate (DCR) that will be considered as the sum of complete responses (CRs), partial responses (PRs) and stable disease (SD), based on the Investigator’s assessment according to standard RECIST 1.1 criteria. Data will be reported as percentage of CRs, PRs, SD and progressive disease (PD). Patients with no tumor assessment after baseline will be classified as non-responders. At the time of first tumor assessment, subjects treated with atezolizumab will be permitted to continue investigational treatment beyond initial RECIST v 1.1 defined PD, assessed by the Investigator, in presence of the following criteria: Investigator- assessed clinical benefit, no rapid disease progression (defined as =2-fold increase of tumor growth rate) [1], good tolerance of study drug, stable performance status. The decision to continue treatment beyond initial Investigator-assessed progression should be discussed with Study Coordinators and documented in the study records. The assessment of clinical benefit should be balanced by clinical judgment as to whether the subject is clinically deteriorating and unlikely to receive any benefit from continued treatment with atezolizumab. If the Investigator feels that the atezolizumab subject continues to achieve clinical benefit by continuing treatment, the subject should remain on the trial. A radiographic reassessment will be performed within 6 weeks of initial Investigator- assessed progression to determine whether there has been a decrease in the tumor size or continued PD. For the subjects who continue
atezolizumab study therapy beyond progression, further progression is defined as an additional 10% increase in tumor burden volume from time of initial PD. This includes an increase in the sum of diameters of all target lesions and/or the development of new measurable lesions. If PD is confirmed, atezolizumab treatment will be permanently discontinued. |
| L'endpoint primario è il tasso di controllo della malattia (DCR) che sarà considerato come la somma di risposte complete (CR), risposte parziali (PR) e malattia stabile (SD), sulla base della valutazione dello sperimentatore secondo i criteri standard RECIST 1.1. I dati saranno riportati come percentuale di CR, PR, SD e malattia progressiva (PD). I pazienti senza valutazione del tumore saranno classificati come non responder. Al momento della prima valutazione del tumore, i soggetti trattati con Atezolizumab saranno autorizzati a continuare il trattamento sperimentale oltre la PD iniziale RECIST v 1.1 definita, valutata dallo sperimentatore, in presenza dei seguenti criteri: beneficio clinico valutato dallo sperimentatore, nessuna rapida progressione della malattia (definito come aumento =2 volte del tasso di crescita tumorale) [1], buona tolleranza del farmaco in studio, stato prestazionale stabile. La decisione di continuare il trattamento oltre la progressione iniziale valutata dallo sperimentatore dovrebbe essere discussa con i coordinatori dello studio e documentata nei registri dello studio. La valutazione del beneficio clinico deve essere bilanciata dal giudizio clinico sul fatto che il soggetto sia clinicamente deteriorato e improbabile che possa ricevere alcun beneficio dal proseguimento del trattamento con Atezolizumab. Se lo sperimentatore ritiene che il soggetto continui a ottenere benefici clinici continuando il trattamento, il soggetto deve rimanere nel processo. Una rivalutazione radiografica verrà eseguita entro 6 settimane dalla progressione iniziale valutata dallo sperimentatore per determinare se vi sia stata una diminuzione della dimensione del tumore o del PD continuativo. Per i soggetti che continuano la terapia di studio Atezolizumab oltre la progressione, un'ulteriore progressione è definita come un ulteriore aumento del 10% del volume di carico tumorale dal momento della PD iniziale. Ciò include un aumento della somma dei diametri di tutte le lesioni target e / o lo sviluppo di nuove lesioni misurabili. Se la PD è confermata, il trattamento con Atezolizumab sarà sospeso definitivamente. In questi casi, la valutazione dei risultati clinici (DCR, tasso di risposta obiettiva e tempo di progressione) sarà basata sulla prima evidenza di progressione radiologica. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| FROM THE DATE OF REGISTRATION TO THE DATE OF DEATH BY ANY CAUSE |
| DALLA DATA DI REGISTRAZIONE ALLA DATA DI MORTE PER QUALSISI CAUSA |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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