| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diabetes Mellitus, Type 2 |
| Diabetes mellitus de tipo 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diabetes Mellitus, Type 2 |
| Diabetes mellitus de tipo 2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045242 |
| E.1.2 | Term | Type II diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that different doses of once weekly LY3298176 is noninferior to insulin glargine for change from baseline in HbA1c at 52 weeks |
| El objetivo principal de este estudio es demostrar que dosis diferentes de LY3298176 administradas una vez a la semana no son inferiores a la insulina glargina, en relación con la variación en la semana 52 respecto a la concentración de HbA1c en el período inicial. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy:
To demonstrate that low dose LY3298176 is noninferior to insulin glargine for change from baseline in HbA1c at 52 weeks
To demonstrate that different doses of once weekly LY3298176 are superior to insulin glargine for change from baseline in weight at 52 weeks
To demonstrate that different doses of once weekly LY3298176 are superior to insulin glargine for change from baseline in HbA1c at 52 weeks
To demonstrate that different doses of once weekly LY3298176 are superior to insulin glargine for the proportion of patients with HbA1c target values of <7.0 (53 mmol/mol) at 52 weeks.
Safety:
To compare the safety of different doses of once weekly LY3298176 to insulin glargine at 52 weeks, and at the end of the
safety follow-up period |
Eficacia. Demostrar que: *La dosis baja de LY3298176 no es inferior a la insulina glargina en relación con la variación observada en la semana 2 respecto a la concentración de HbA1c en el período inicial.
*Diferentes dosis de LY3298176 administradas una vez/sem son superiores a la insulina glargina en relación con la variación observada en la sem.52 respecto al peso en el período inicial.*Diferentes dosis de LY3298176 administradas una vez/sem son superiores a la insulina glargina en relación con la variación observada en la sem.52 respecto a la concentración de HbA1c en el período inicial.*Diferentes dosis de LY3298176 administradas una vez/sem son superiores a la insulina glargina en relación con el porcentaje de pacientes que en la sem.52 alcancen el valor deseado de HbA1c (<7,0 [53mmol/mol]).
Seguridad:*Comparar la seguridad de diferentes dosis de LY3298176 administradas una vez/sem con la de la insulina glargina en la sem.52 y al final del período de seguimiento de la seguridad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] Have been diagnosed with T2DM
[2] Have HbA1c between ≥7.5% (58 mmol/mol) and ≤10.5% (91 mmol/mol) at screening
[3] On stable treatment with unchanged dose of at least 1 and no more than 3 oral antihyperglycemic drugs for at least 3 months before screening
[4] Increased risk of CV events as defined by at least 1 of the following (a – e):
a) Coronary heart disease
OR
b) Peripheral arterial disease
OR
c) Cerebrovascular disease
OR
d) Age ≥50 years, history of CKD, and an estimated glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73m2 (CKD-Epidemiology[CKD-EPI]) on consecutive
measurements
OR
e) Age ≥50 years and congestive heart failure (CHF)
[5] Are of stable weight (± 5%) ≥3 months prior to screening
[6] Have a BMI ≥25 kg/m2 at screening
[7] Eighteen years or older at the time of signing informed consent
Male patients:
Male patients should be willing to use reliable contraceptive methods throughout the study and for at least 3 months after last injection
Female patients:
Female patients not of childbearing potential due to surgical sterilization
(hysterectomy, bilateral oophorectomy, or tubal ligation) or menopause.
Female patients of childbearing potential (not surgically sterilized and
between menarche and 1-year postmenopausal) must
•test negative for pregnancy at Visit 1 based on a serum pregnancy
test
AND
•if sexually active, agree to use 2 forms of effective contraception,
where at least 1 form is highly effective for the duration of the trial
and for 30 days thereafter
•not be breastfeeding |
[1] Diagnóstico de DMT2.
[2] Presentar durante la selección una concentración de HbA1c ≥7,5 % (58 mmol/mol) y ≤10,5 % (91 mmol/mol).
[3] Haber recibido tratamiento estable con al menos uno y no más de 3 fármacos antihiperglucemiantes en una dosis inalterada durante los 3 meses anteriores a la selección como mínimo.
[4] Mayor riesgo de episodios cardiovasculares; es decir, que el paciente presente al menos 1 de los criterios siguientes (a – e):
a) Cardiopatía coronaria
O
b) Arteriopatía periférica
O
c) Enfermedad cerebrovascular
O
d) Edad ≥50 años, antecedentes de nefropatía crónica y filtración glomerular estimada <60 ml/min/1,73m2 (CKD-Epidemiology[CKD-EPI]) en mediciones consecutivas
O
e) Edad ≥50 años e insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).
[5] Peso corporal estable (± 5 %) al menos durante los 3 meses previos a la selección.
[6] Presentar en el momento de selección un IMC ≥25 kg/m2.
[7] Tener al menos 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
Varones:
Los pacientes varones deberán estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos fiables a lo largo del estudio y al menos durante los 3 meses posteriores a la última inyección administrada.
Mujeres:
Mujeres infértiles por haberse sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas) o por haber entrado en la menopausia.
Las mujeres fértiles (no esterilizadas quirúrgicamente y que se encuentren en el período comprendido entre la menarquía y 1 año después de la menopausia), deben:
• Presentar en la visita 1 un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero;
Y
• Si son sexualmente activas, estar dispuestas a utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces, uno de los cuales tiene que ser muy eficaz y utilizarse durante todo el estudio y los 30 días posteriores a su finalización.
• No estar en período de lactancia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[10] Have type 1 diabetes mellitus
[11] Had chronic or acute pancreatitis
[12] Have a history of proliferative diabetic retinopathy or diabetic maculopathy or nonproliferative diabetic retinopathy that requires acute treatment
[13] Have a history of ketoacidosis or hyperosmolar state/coma
[14] Have had 1 or more episode of severe hypoglycemia and/or 1 or more episode of hypoglycemia unawareness within the 6 months prior to screening
[15] Have a known clinically significant gastric emptying abnormality, have undergone gastric bypass surgery or restrictive bariatric surgery
or chronically take drugs that directly affect GI motility
[16] New York Heart Association Functional Classification IV congestive heart failure
[17] Have any of the following CV conditions within 2 months prior to screening:
acute myocardial infarction, cerebrovascular accident (stroke), or
hospitalization for CHF
[18] Have acute or chronic hepatitis, signs or symptoms of any other liver disease,
[19] Have evidence of a significant, uncontrolled endocrine abnormality
[20] Have family or personal history of medullary thyroid carcinoma or Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type 2
[21] Have a raised serum calcitonin level
[22] Have evidence of significant, active autoimmune abnormality
[25] Have had a transplanted organ or awaiting an organ transplant
[26] Have a history of an active or untreated malignancy or are in remission from a clinically significant malignancy for less than
5 years
[29] Have a history of insulin therapy except for the use of insulin for treatment of gestational diabetes or acute, temporary use of insulin (≤14 days)
[30] Treatment with any glucose-lowering agent(s) other than stated in the
inclusion criteria (including DPP-4 inhibitors and GLP-1 receptor agonists) in a period of 3 months before screening prior to screening
[31] Are receiving chronic (>2 weeks or 14 days) systemic glucocorticoid therapy or have received such therapy within 1 month of screening
[32] Have been treated with drugs that promote weight loss within 3 months prior to screening and/or between screening and randomization |
[10] Presentar diabetes mellitus de tipo 1
[11] Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica.
[12] Antecedentes de retinopatía diabética proliferativa o maculopatía diabética o de retinopatía diabética no proliferativa que requiera tratamiento urgente.
[13] Antecedentes de cetoacidosis o de un estado hiperosmolar/coma
[14] Haber experimentado uno o más de un episodio de hipoglucemia grave o uno o más de un episodio de insensibilidad a la hipoglucemia en el transcurso de los 6 meses anteriores a la selección.
[15] Presentar alteraciones en el vaciamiento gástrico, clínicamente importantes; haberse sometido a una intervención de derivación gástrica o a cirugía bariátrica restrictiva o tratamiento prolongado con fármacos que reduzcan directamente la movilidad gastrointestinal.
[16] Insuficiencia cardiaca congestiva de clase IV según la clasificación funcional de la New York Heart Association.
[17] Haber sufrido cualquiera de las enfermedades cardiovasculares siguientes en el transcurso de los 2 meses anteriores a la selección: infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular (ictus) u hospitalización por ICC.
[18] Presentar hepatitis aguda o crónica, o signos o síntomas de cualquier enfermedad hepática
[19] Presentar signos de una alteración endocrina importante sin controlar.
[20] Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o de síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2.
[21] Presentar elevación de la concentración sérica de calcitonina
[22] Presentar indicios de una alteración autoinmunitaria activa e importante.
[25] Haberse sometido a un trasplante de órgano o estar esperando un trasplante.
[26] Antecedentes de una neoplasia maligna activa o sin tratar, o estar en remisión de una neoplasia maligna clínicamente importante durante un período inferior a 5 años.
[29] Antecedentes de uso de terapia insulínica, salvo para el tratamiento de la diabetes gestacional o el uso temporal y de corta duración de insulina (≤14 días).
[30] Tratamiento con cualquier fármaco hipoglucemiante distinto a los descritos en los criterios de inclusión (incluidos los inhibidores de la DPP-4 y los agonistas del receptor del GLP-1) en el transcurso de los 3 meses anteriores a la selección.
[31] Recibir tratamiento sistémico prolongado (durante > 2 semanas o 14 días) con glucocorticoides o haber recibido este tratamiento en el transcurso del mes previo a la selección.
[32] Haber recibido tratamiento con fármacos que promuevan la pérdida de peso en el transcurso de los 3 meses anteriores a la selección o en el período comprendido entre la selección y la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Mean change in HbA1c |
| Media de la variación en la concentración de HbA1c |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
Mean change in body weight
Mean change in HbA1c
HbA1c
Safety:
Treatment-emergent adverse events (TEAEs)
Early discontinuations of study drug due to AEs
Adjudicated deaths and nonfatal major CV events
Adjudicated pancreatic AEs
Medullary thyroid carcinoma (MTC) and serum calcitonin
Incidence of treatment-emergent (TE)
LY3298176 anti-drug antibodies (ADA) and systemic hypersensitivity reactions
Mean change in systolic and diastolic blood pressure and heart rate from baseline
Occurrence of hypoglycemic events
Incidence of initiation of rescue therapy for severe, persistent hyperglycemia |
Eficacia:
Media de la variación en el peso corporal
Media de la variación en la concentración de HbA1c
HbA1c
Seguridad:
Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST)
Interrupciones prematuras de la administración del fármaco del estudio debidas a la presencia de AA.
Muertes y episodios cardiovasculares importantes, pero sin carácter mortal confirmados
AA pancreáticos confirmados
Carcinoma medular de tiroides (CMT) y calcitonina sérica
Incidencia de anticuerpos antifármaco (AAF) frente a LY3298176 y reacciones de hipersensibilidad sistémica durante el tratamiento
Media de la variación en la tensión arterial sistólica y diastólica y en la frecuencia cardíaca respecto al período inicial.
Incidencia de episodios hipoglucémicos
Incidencia de administración de tratamiento de rescate para tratar episodios de hiperglucemia grave y persistente. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy: 52 weeks
Safety: 52 weeks and at the end of the safety follow-up period |
Eficacia: 52 semanas
Seguridad: 52 semanas y al final del período de seguimiento de la seguridad |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Greece |
| Israel |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Spain |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of the study is the date of the last visit or last scheduled procedure |
| El final del estudio es la fecha de la última visita o del último procedimiento programado. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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