E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Vasospastic angina, i.e. epicardial vasospasm or microvascular coronary dysfunction. |
Vasospastische angina pectoris, d.w.z. epicardiale vasospasm en microvasculaire coronaire disfunctie |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients diagnosed with chest pain caused by spasm of the vessels of the heart. |
Patienten met pijn op de borst veroorzaakt door vaatspasme van de kransslagaders |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10002383 |
E.1.2 | Term | Angina pectoris |
E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to determine whether treatment with the novel ERA macitentan on top of background antianginal therapy reduces the frequency and severity of anginal complaints in patients with VSA. |
De ernst van angina pectoris, berekend als:
1. de duur (in minuten) * ernst (op een VAS-schaal 1-10) tijdens de onderzoeksperiode tot 2 weken na het staken van de onderzoeksmedicatie;
2. de frequentie van angina-aanvallen * ernst (op een VAS-schaal van 1-10) tijdens de onderzoeksperiode tot 2 weken na het staken van de onderzoeksmedicatie. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objective:
1. Determination of side effects (symptoms or laboratory measurement changes) related to treatment with macitentan in patients with VSA.
2. Difference in the occurrence of adverse events (i.e. hospitalization for anginal symptoms and/or myocardial infarction) during the study period up to 2 weeks after discontinuation of the study medication.
3. Difference of WHO functional class
4. Difference in Seattle Angina Questionnaire score
|
Effectiviteits-eindpunt:
• Incidentie en ernst van angina pectoris zoals verkregen door de Seattle Angina-vragenlijst tijdens de onderzoeksperiode tot 2 weken na het stopzetten van de studiemedicatie.
Veiligheids-eindpunten:
• Nadelige veranderingen in fysische, laboratorium- of ECG-parameters tijdens de onderzoeksperiode tot 2 weken na het staken van de studiemedicatie.
• Het optreden van bijwerkingen (dat wil zeggen ziekenhuisopname voor angina-symptomen en / of hartinfarct) gedurende de onderzoeksperiode tot 2 weken na stopzetting van de studiemedicatie.
Alle mogelijke bijwerkingen zullen worden geregistreerd tijdens de onderzoeksperiode tot 2 weken na stopzetting van de studiemedicatie. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible to participate in this study, a subject must meet all of the following inclusion criteria:
• Male and female patients ≥ 18 and <75 years old;
• Patients with a high frequency (>3 times per week) and duration of anginal complaints, presumed to be caused by VSA;
• Absence of significant obstructive coronary artery disease (defined as stenosis > 50% in an epicardial coronary artery) documented by invasive coronary angiography;
• Supporting evidence of myocardial ischemia or spasm, defined as either:
(a) documented dynamic ECG abnormalities during an episode of angina, or
(b) documented troponin rise during an episode of angina, or
(c) documented coronary spasm during invasive coronary angiography with or without acetylcholine provocation testing;
• Anginal complaints for at least 3 months despite optimal anti-anginal treatment, which is at the discretion of the treating cardiologist.
• Signed informed consent
|
Om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie, moet een patient aan alle onderstaande inclusiecriteria voldoen:
• Mannelijke en vrouwelijke patiënten ≥ 18 en <75 jaar oud;
• Patiënten met een hoge frequentie (> 3 keer per week) en de duur van angina-klachten, vermoedelijk veroorzaakt door VSA;
• Afwezigheid van significante obstructieve coronaire hartziekte (gedefinieerd als stenose> 50% in een epicardiale kransslagader) gedocumenteerd door invasieve coronaire angiografie;
• Ondersteunend bewijs van myocardischemie of spasmen, gedefinieerd als:
(a) gedocumenteerde dynamische ECG-afwijkingen tijdens een angina-episode, of
(b) gedocumenteerde troponine-stijging tijdens een angina-episode, of
(c) gedocumenteerde coronaire spasmen gedurende invasieve coronaire angiografie met of zonder acetylcholine provocatietesten;
• Anginaire klachten gedurende ten minste 3 maanden, ondanks optimale anti-anginale behandeling, die ter beoordeling van de behandelende cardioloog is.
• Ondertekende informed consent |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
A potential subject who meets any of the following criteria will be excluded from participation in this study:
• Patients who are pregnant or nursing and those who plan pregnancy in the period up to 1 months after the study;
• Women of childbearing potential not using contraception;
• Patients with a limited life expectancy less than one year;
• Patients unable to provide written informed consent, or are otherwise not suitable for inclusion according to the investigator.
Contraindication for macitentan
• Patients with active liver disease or severe liver dysfunction with ASAT and/or ALAT >3x upper limit of normal (ULM);
• Patients with known renal impairment (GFR<60 ml/min);
• Patients with anemia;
• Use of potent CYP3A4 inducers (rifampicin, St. John's wort, carbamazepine, phenytoin) due to reduced efficacy of macitentan.
• Use of potent CYP3A4 inhibitors (itraconazole, ketoconazole, voriconazole, clarithromycin, ritonavir, saquinavir).
|
Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan deze studie:
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven en diegenen die een zwangerschap plannen in de periode tot 1 maand na het onderzoek;
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken;
• Patiënten met een beperkte levensverwachting van minder dan een jaar;
• Patiënten die geen schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven, of anderszins niet geschikt zijn om te worden opgenomen volgens de onderzoeker.
Contra-indicatie voor macitentan
• Patiënten met actieve leverziekte of ernstige leverstoornissen met ASAT en / of ALAT> 3x bovengrens van normaal (ULM);
• Patiënten met een bekende nierfunctiestoornis (GFR <60 ml / min);
• Patiënten met bloedarmoede;
• Gebruik van krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, fenytoïne) vanwege verminderde werkzaamheid van macitentan.
• Gebruik van krachtige CYP3A4-remmers (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromycine, ritonavir, saquinavir). |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary objective of this study is to determine whether the endothelin receptor antagonist macitentan reduces the burden of anginal complaints, calculated as:
1. the duration (in minutes) * severity (on a VAS scale 1-10) during medication use (macitentan or placebo) up to 2 weeks after discontinuation of the study medication;
2. the frequency angina attacks * severity (on a VAS scale 1-10) during medication use (macitentan or placebo) up to 2 weeks after discontinuation of the study medication;
|
Het primaire doel van deze studie is om te bepalen of de endothelinereceptorantagonist macitentan de last van angina-klachten vermindert, berekend als:
1. de duur (in minuten) * ernst (op een VAS-schaal 1-10) tijdens medicijngebruik (macitentan of placebo) tot 2 weken na het staken van de onderzoeksmedicatie;
2. de frequentie angina-aanvallen * ernst (op een VAS-schaal 1-10) tijdens gebruik van medicatie (macitentan of placebo) tot 2 weken na stopzetting van de studiemedicatie. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy endpoint:
• Incidence and severity of angina complaints as obtained on a weekly basis by the Seattle Angina Questionnaire during medication use (macitentan or placebo) up to 2 weeks after discontinuation of the study medication.
• Patients will be asked to keep a diary to record frequency, duration, and severity (on a VAS scale 1-10) of anginal episodes, as well as circumstances of the complaints and use of sublingual nitroglycerin tablets or sprays.
Safety endpoints:
• Detrimental changes in physical, laboratory or ECG parameters during medication use (macitentan or placebo) up to 2 weeks after discontinuation of the study medication.
• The occurrence of adverse events (i.e. hospitalization for anginal symptoms and/or myocardial infarction) during the study period.
• All possible side effects will be recorded during the study period.
|
Effectiviteit eindpunt:
• Incidentie en ernst van angina pectoris zoals verkregen door de Seattle Angina-vragenlijst tijdens de onderzoeksperiode tot 2 weken na het stopzetten van de studiemedicatie.
Veiligheids-eindpunten:
• Nadelige veranderingen in fysische, laboratorium- of ECG-parameters tijdens de onderzoeksperiode tot 2 weken na het staken van de studiemedicatie.
• Het optreden van bijwerkingen (dat wil zeggen ziekenhuisopname voor angina-symptomen en / of hartinfarct) gedurende de onderzoeksperiode tot 2 weken na stopzetting van de studiemedicatie.
Alle mogelijke bijwerkingen zullen worden geregistreerd tijdens de onderzoeksperiode tot 2 weken na stopzetting van de studiemedicatie. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
laatste bezoek van laatste patient |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |