| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Candidemia; invasive candidiasis. |
| candidemia; candidiasi invasiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Candidemia; invasive candidiasis. |
| candidemia; candidiasi invasiva |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064954 |
| E.1.2 | Term | Invasive candidiasis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives are to:
• Demonstrate that Rezafungin for Injection is non-inferior to caspofungin for allcause mortality (ACM) at Day 30 (-2 days) in the modified intent-to-treat (mITT) population (United States Food and Drug Administration [FDA] primary objective)
• Demonstrate that Rezafungin for Injection is non-inferior to caspofungin for global cure (clinical cure as assessed by the Investigator, radiological cure [for qualifying invasive candidiasis subjects], and mycological eradication, as confirmed by the Data Review Committee [DRC]) at Day 14 (±1 day) in the mITT2 population (European Medicines Agency [EMA] primary objective) |
Gli obiettivi primari di questo studio sono:
- dimostrare che rezafungin iniettabile non è inferiore a caspofungin per mortalità da tutte le cause (ACM) il giorno 30 (-2 giorni) nella popolazione intent-to-treat modificata (mITT) (obiettivo primario della United States Food and Drug Administration FDA)
• dimostrare che rezafungin iniettabile non è inferiore a caspofungin per la global cure (guarigione clinica valutata dallo Sperimentatore, guarigione accertata radiologicamente ([per la qualificazione dei soggetti con candidiasi invasiva]), ed eradicazione micologica confermata dal Comitato per la revisione dei dati [Data Review Committee, DRC]) il Giorno 14 (±1 giorno) nella popolazione mITT2 (obiettivo primario dell’Agenzia europea per i medicinali, EMA) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to:
• Compare global cure (clinical cure as assessed by the Investigator plus mycological eradication, as confirmed by the DRC) for subjects receiving Rezafungin for Injection and caspofungin at Day 5, Day 30 (-2 days), EoT (=2 days of last dose), and Follow-up (Days 52–59) in the mITT population
• Compare mycological eradication for subjects receiving Rezafungin for Injection and caspofungin at Day 5, Day 14 (±1 day), Day 30 (-2 days), EoT (=2 days of last dose), and Follow-up (Days 52–59) in the mITT population
• Compare clinical cure as assessed by the Investigator for subjects receiving Rezafungin for Injection and caspofungin at Day 5, Day 14 (±1 day), Day 30 (-2 days), EoT (=2 days of last dose), and Follow-up (Days 52–59) in the mITT population
• Compare the safety and tolerability for subjects receiving Rezafungin for Injection and caspofungin in the safety population
• Evaluate the pharmacokinetics (PK) of Rezafungin for Injection |
Gli obiettivi secondari di questo studio sono:
- confrontare la global cure (guarigione clinica valutata dallo Sperimentatore più eradicazione micologica confermata dal DRC) per soggetti che ricevono rezafungin iniettabile e caspofungin il Giorno 5, il Giorno 30 (-2 giorni), a fine trattamento (End of Treatment, EOT) (=2 giorni dall’ultima dose) e nel follow-up (Giorni 52–59) nella popolazione mITT;
- confrontare l’eradicazione micologica nei soggetti che ricevono rezafungin iniettabile e caspofungin il Giorno 5, il Giorno 14 (± 1giorno), il Giorno 30 (-2 giorni), a fine trattamento (EOT) (=2 giorni dall’ultima dose) e nel follow-up (Giorni 52-59) nella popolazione mITT; |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet ALL the following inclusion criteria to qualify for the study:
1. Willing and able to provide written informed consent. If the subject is unable to consent for himself/herself, a legally acceptable representative (i.e., acceptable to International Council on Harmonisation [ICH] and local law, as applicable) must provide informed consent on their behalf.
2. Males or females =18 years of age.
3. Established mycological diagnosis of candidemia and/or invasive candidiasis from a sample taken =4 days (96 hours) before randomization defined as:
a. =1 blood culture positive for yeast or Candida
OR
b. Positive test for Candida from a Sponsor-approved rapid IVD
OR
c. Positive gram stain (or other method of direct microscopy) for yeast or positive culture
for Candida spp. from a specimen obtained from a normally sterile site.
4. Presence of one or more systemic signs attributable to candidemia or invasive candidiasis (e.g., fever, hypothermia, hypotension, tachycardia, tachypnea, local signs of inflammation) appearing from =12 hours prior to the qualifying positive culture through time of enrollment.
5. Willing to initiate or continue medical treatment to cure infections, including receipt of antibiotics and surgical procedures, if required. Patients receiving only medications and measures for comfort and not cure should not be enrolled.
6. Female subjects of childbearing potential <2 years post-menopausal must agree to and comply with using one barrier method (e.g., female condom with spermicide) plus one other highly effective method of birth control (e.g., oral contraceptive, implant, injectable, indwelling intrauterine device,
vasectomized partner), or sexual abstinence while participating in this study. Male subjects must be vasectomized, abstain from sexual intercourse, or agree to use barrier contraception (condom with spermicide), and also agree not to donate sperm while participating in this study. |
Per qualificarsi per lo studio i soggetti devono soddisfare TUTTI i seguenti criteri di
inclusione:
1. essere disponibili a fornire un consenso informato scritto ed essere in grado di farlo. Se il soggetto non è in grado di fornire il consenso personalmente, il consenso informato deve essere fornito per suo conto da un rappresentante legalmente riconosciuto (cioè accettabile ai sensi del Consiglio internazionale sull’armonizzazione e delle leggi locali applicabili);
2. donne e uomini =18 anni d’età;
3. diagnosi micologica accertata di candidemia e/o candidiasi invasiva da un campione prelevato =4 giorni (96 ore) prima della randomizzazione definito come:
a. =1 emocoltura positiva per lievito o Candida OPPURE
b. positività del test rapido per la diagnosi in vitro (IVD) della Candida approvato dal Promotore OPPURE
c. una colorazione Gram positiva (o altro metodo di microscopia diretta) per i lieviti oppure coltura positiva per Candida spp. da un campione ottenuto da un sito normalmente sterile
4. presenza di uno o più segni sistemici attribuibili a candidemia o candidiasi invasiva (ad es. febbre, ipotermia, ipotensione, tachicardia, tachipnea, segni locali di infiammazione) che compaiono da =12 ore prima della coltura positiva qualificante (per la partecipazione allo studio) al momento del reclutamento;
5. essere disponibili a cominciare o continuare il trattamento medico per curare le infezioni, compresi antibiotici e procedure chirurgiche, se necessari. I pazienti che ricevono solo farmaci e misure di conforto e non di cura non possono essere reclutati;
6. le donne in età fertile in menopausa da <2 anni devono acconsentire a utilizzare un metodo di barriera (ad es. diaframma con spermicida) più un altro metodo di controllo delle nascite ad alta efficacia (ad es. contracettivi orali, impianto, contraccettivi iniettabili, spirale IUD, partner vasectomizzato) o a osservare l’astinenza sessuale durante la partecipazione allo studio. Gli uomini devono essere vasectomizzati,
astenersi dai rapporti sessuali o accettare di usare un contraccettivo di barriera (preservativo con spermicida), nonché acconsentire a non donare sperma durante la partecipazione allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects must NOT meet any of the following exclusion criteria to qualify for the study:
1. Any of the following forms of invasive candidiasis at baseline:
a. Septic arthritis in a prosthetic joint (septic arthritis in a native joint is allowed)
b. Osteomyelitis
c. Endocarditis or myocarditis
d. Meningitis, endophthalmitis, chorioretinitis, or any central nervous system infection.
2. Received systemic treatment with an antifungal agent at approved doses for treatment of candidemia for >48 hours (e.g., >2 doses of a once daily antifungal agent or >4 doses of a twice daily antifungal agent) and =4 days (96 hours) before randomization
a. Exception: Receipt of antifungal therapy to which any Candida spp. isolated in culture is not susceptible
3. Alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase levels >10-fold the upper limit of normal.
4. Severe hepatic impairment in subjects with a history of chronic cirrhosis (Child-Pugh score >9)
5. Presence of an indwelling vascular catheter or device that cannot be removed or an abscess that cannot be drained and is likely to be the source of candidemia or invasive candidiasis
6. Known hypersensitivity to Rezafungin for Injection, caspofungin, any echinocandin, or to any of their excipients
7. Meets National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0, criteria for ataxia, tremor, motor neuropathy, or sensory neuropathy of Grade 2 or higher
8. History of severe ataxia, tremor, or neuropathy or a diagnosis of multiple sclerosis or a movement disorder (including Parkinson’s Disease or Huntington’s Disease)
9. Planned or ongoing therapy at screening with a known neurotoxic medication
10. Previous participation in this or any previous rezafungin study
11. Current participation in another interventional treatment trial with an investigational agent.
12. Recent use of an investigational medicinal product within 28 days of the first dose of study drug or presence of an investigational device at the time of screening
13. Pregnant or lactating females
14. The Principal Investigator (PI) is of the opinion the subject should not participate in the study
15. Severe renal impairment during Screening (Creatinine Clearance < 30 mL/min by Cockcroft-Gault) |
Per qualificarsi per lo studio, i soggetti NON devono presentare nessuno dei seguenti criteri di esclusione:
1. soffrire di una qualsiasi delle seguenti forme di candidiasi invasiva al basale
a. artrite settica in una protesi articolare (artrite settica in un’articolazione nativa è permessa)
b. osteomielite
c. endocardite o miocardite
d. meningite, endoftalmite, corioretinite o qualsiasi infezione del sistema nervoso centrale
2. aver ricevuto un trattamento sistemico con una sostanza antimicotica alle dosi approvate per il trattamento di candidemia per >48 ore (ad es. >2 dosi di un agente antimicotico da assumere 1 volta al giorno o >4 dosi di un antimicotico da assumere 2 volte al giorno) e =4 giorni (96 ore) prima della randomizzazione;
a. eccezione: prescrizione di una terapia antimicotica alla quale la Candida spp. isolata in coltura non è sensibile
3. livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi >10 volte superiore al limite superiore della norma
4. grave insufficienza epatica in soggetti con cirrosi cronica all’anamnesi (punteggio di Child-Pugh >9)
5. presenza di un catetere vascolare o altro dispositivo fisso che non può essere rimosso o di un ascesso che non può essere drenato ed è probabilmente all’origine della candidemia o candidiasi invasiva
6. ipersensibilità nota a rezafungin iniettabile, caspofungin, a qualsiasi echinocandina, o a qualsiasi dei loro eccipienti;
7. soddisfare i criteri del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 5.0, criteri per atassia, tremore, neuropatia motoria e neuropatia sensoriale di grado 2 o superiore;
8. grave atassia, tremore o neuropatia o diagnosi di sclerosi multipla o di un disturbo del movimento (inclusa la malattia di Parkinson o la malattia di Huntington) all’anamnesi;
9. terapia con un farmaco notoriamente neurotossico programmata o in corso al momento dello screening
10. precedente partecipazione a questo o altri studi con rezafungin;
11. partecipazione a un altro studio interventistico con una sostanza sperimentale, attualmente in corso;
12. recente uso di un prodotto medicinale sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco sperimentale del presente studio o presenza di un dispositivo sperimentale al momento dello screening.
13. donne in gravidanza o in allattamento;
14. il soggetto non deve partecipare allo studio a giudizio dello Sperimentatore principale (PI);
15. grave insufficienza renale durante lo screening |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy outcome for the EMA is global cure (based on clinical cure as assessed by the Investigator, radiological cure [for those subjects with invasive candidiasis documented by radiologic/imaging
evidence at baseline] and mycological eradication) confirmed by an independent DRC at Day 14 (±1 day).
The primary efficacy outcome for the FDA is ACM at Day 30 (-2 days). |
L’outcome primario di efficacia per l’EMA è la global cure (in base alla guarigione clinica valutata dallo Sperimentatore, guarigione accertata mediante esame radiologico [per i soggetti con candidiasi invasiva documentata da evidenze radiologiche/di imaging al basale] ed eradicazione micologica) confermata da un DRC indipendente il Giorno 14 (±1 giorno)
L’outcome primario di efficacia per FDA è ACM il Giorno 30 (-2 giorni). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 14 (±1 day) for EMA / Day 30 (-2 days) for FDA |
| Giorno 14 (± 1 giorno) per EMA / Giorno 30 (-2 giorni) per FDA |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
All-cause mortality at Day 30 (-2 days) is a secondary outcome for the EMA, and global cure at Day 14 (±1 day) is a secondary outcome for the FDA.
Additional secondary efficacy outcome measures include global cure (clinical cure as assessed by Investigator, radiological cure [for qualifying invasive candidiasis subjects], and mycological eradication, as
confirmed by the DRC) for subjects receiving Rezafungin for Injection and caspofungin at Day 5, Day 14 (±1 day), Day 30 (-2 days), End of Treatment (EOT) (=2 days of last dose), and Follow-up (Days 52–59) in the mITT population;
Additional secondary efficacy outcome measures include mycological eradication, clinical cure as assessed by Investigator, and radiological cure for invasive candidiasis subjects, receiving Rezafungin for Injection and caspofungin at Day 5, Day 14 (±1 day), Day 30 (-2 days), EOT (=2 days of last dose), and Follow-up (Days 52–59).
An exploratory efficacy outcome measure is resolution of attributable systemic signs of candidemia and/or invasive candidiasis that were present at baseline, Day 5, Day 14 (±1 day), Day 30 (-2 days), EOT (=2 days of last dose), and Follow-up (Days 52–59).
Pharmacokinetics and/or Pharmacodynamics
Blood samples will be collected from subjects to evaluate the PK of Rezafungin for Injection. Blood samples will be collected from all subjects, but only PK samples from subjects receiving Rezafungin for Injection will be analyzed. Plasma samples will be analyzed for the concentration of rezafungin at a central bioanalytical laboratory using a validated liquid chromatography-tandem mass spectrometry method. Samples from this study may also be included in a population PK analysis, which will be reported separately.
Safety
Safety will be assessed through the evaluation of AEs, vital signs (temperature, heart rate, blood pressure, and respiratory rate), ECGs, physical examinations, and clinical laboratory data (clinical chemistry panels, hematology evaluations, and urinalyses). Subjects will also be assessed, prior to Rezafungin for Injection dosing, for signs and symptoms of tremor and peripheral neuropathy using the Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy questionnaire (QLQ-CIPN20 version 3.0) and the Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA, version dated 13 Jun 2006). Adverse events will be graded using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. |
L’outcome secondario per EMA e’ la mortalita’ da tutte le cause al giorno 30 (-2 giorni), l’outcome secodario per FDA e’ la global cure al giorno 14 (±1 giorno)
Le misure aggiuntive per l’outcome secondario di efficacia includono la global cure (confermata da DRC) il Giorno 5, il Giorno 30 (-2 giorni), a fine trattamento (EOT) (=2 giorni dall’ultima dose) e follow-up (Giorni 52-59); eradicazione micologica, guarigione clinica e guarigione accertata mediante esame radiologico (per i soggetti con candidiasi invasiva documentata da evidenze radiologiche/di imaging al basale) il Giorno 5, il Giorno 14 (±1 giorno), il Giorno 30 (-2 giorni), a fine trattamento (EOT) (=2 giorni dall’ultima dose) e nel follow-up (Giorni 52-59). Una misura per l’outcome esplorativo di efficacia è la risoluzione dei segni sistemici attribuibili a candidemia e/o candidiasi invasiva presenti al basale, al Giorno 5, al Giorno 14 (±1 giorno), al Giorno 30 (-2 giorni), a fine trattamento (EOT) (=2 giorni dall’ultima dose) e al follow-up (Giorni 52-59).
Una misura per l’outcome esplorativo di efficacia è la risoluzione dei segni sistemici attribuibili a candidemia e/o candidiasi invasiva presenti al basale, al Giorno 5, al Giorno 14 (±1 giorno), al Giorno 30 (-2 giorni), a fine trattamento (EOT) (=2 giorni dall’ultima dose) e al follow-up (Giorni 52-59).
Farmacocinetica e/o farmacodinamica
Saranno raccolti campioni di sangue dai soggetti partecipanti per valutare la PK di rezafungin iniettabile. I campioni di sangue saranno raccolti da tutti i soggetti partecipanti ma saranno analizzati solo i campioni per analisi PK prelevati dai soggetti che assumono rezafungin iniettabile. L’analisi della concentrazione di rezafungin nei campioni di plasma sarà effettuata presso un laboratorio di analisi
biologiche centrale mediante un metodo validato di cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem. I campioni raccolti in questo studio possono anche essere inclusi in un’analisi PK per popolazione, che sarà discussa separatamente.
Sicurezza
La sicurezza sarà valutata attraverso la valutazione degli AE, dei parametri vitali (temperatura, frequenza cardiaca, pressione arteriosa e frequenza respiratoria), ECG, esami obiettivi (comprese visite neurologiche) e dati clinici di laboratorio (pannelli ematochimici, valutazioni ematologiche e analisi delle urine). Almeno allo screening e al termine del trattamento (EOT), i pazienti saranno anche sottoposti ad accurata visita neurologica per valutare segni e sintomi di tremore, atassia e neuropatia periferica. La gravità degli eventi avversi sarà valutata usando il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 30 (-2 days) for EMA / Day 14 (±1 day) for FDA |
| Giorno 30 (-2 giorni) per EMA / Giorno 14 ((±1 day) per FDA |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| China |
| Colombia |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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