E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
severe acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis |
Exacerbation aiguë de Fibrose Pulmonaire Idipatique |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
idiopathic pulmonary fibrosis |
Fibrose Pulmonaire Idipatique |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective is to evaluate the impact on overall mortality at day 28 after initiation of plasma exchanges, rituximab, intravenous immunoglobulins (IVIg), and corticosteroid administration versus standard corticosteroid therapy in hypoxemic patients admitted in ICU for severe acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis with PaO2/FiO2 ratio below 200. |
Evaluer l'impact sur la mortalité globale au 28ème jour après le début des échanges plasmatiques, rituximab, immunoglobulines intraveineuses (IVIg) et l’administration de corticoïdes par rapport à la corticothérapie standard chez les patients hypoxémiques admis en réanimation pour l’exacerbation aiguë sévère de fibrose pulmonaire idiopathique avec un rapport PaO2/FiO2<200. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare the overall mortality at day 90, at 6 months and at 12 months after the initiation of therapy
-To compare the exposition to mechanical ventilation
-To compare the length of ICU and hospital-stay
-To compare the evolution of SOFA score
-To compare the radiological evolution
-To compare the evolution of lung injury biomarkers in serum
-To compare the evolution of autoantibodies levels before and after therapy
-To compare the evolution of blood fibrocytes proportions
-To evaluate respiratory functional at 3months and compare data previously available
-To assess the quality of life (SF36), autonomy (ADL) and muscle strength scores (MRC) at 3 months of inclusion
-To compare the occurrence of healthcare-associated infection
-To describe the specific complications associated to the experimental treatment
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Comparer la mortalité globale à J90, à 6 mois et à 12 mois après le début du traitement ;
Comparer l'exposition à la ventilation mécanique ;
Comparer la durée de séjour en réanimation et d’hospitalisation ;
Comparer l'évolution du score SOFA ;
Comparer l'évolution radiologique ;
Comparer l'évolution des biomarqueurs des lésions pulmonaires dans le sérum ;
Comparer l’évolution des quantités d'auto-anticorps circulants avant et après la thérapie ;
Comparer l'évolution de la proportion de fibrocytes dans le sang ;
Évaluer la fonction respiratoire à 3 mois et comparer les données précédemment disponibles ;
Évaluer les scores de qualité de vie (SF36), d'autonomie (ADL) et de force musculaire (MRC) à 3 mois d'inclusion.
Comparer l’apparition d'une infection associée aux soins de santé ;
Décrire les complications spécifiques associées au traitement expérimental.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patient ≥ 18 years of age and < 75 years
2.Admitted to ICU in the last 72 h
3.Definite or probable IPF diagnosis defined on 2011 ATS/ERS/JRS/ALAT guidelines or a possible usual interstitial pneumonia pattern on HRCT without etiology.
4.Definite AE-IPF according to the 2016 revised criteria :
a) Previous or concurrent diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis (if the diagnosis of IPF is not previously established, this criterion can be met by the presence of radiologic and or histopathologic changes consistent with usual interstitial pneumonia (UIP) pattern on the current evaluation);
b) Acute worsening or development of dyspnea typically of less than one-month duration;
c) Computed tomography with new bilateral ground-glass opacity and/or consolidation superimposed on a background pattern consistent with a UIP pattern (if no previous computed tomography is available, the qualifier “new” can be dropped);
d) Deterioration not fully explained by cardiac failure or fluid overload.
5.PaO2/FiO2 ratio < 200
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1. ≥ 18 ans et <75 ans ;
2. Admis en réanimation au cours des 72 dernières heures ;
3. Diagnostic de FPI défini défini selon les guidelines ATS / ERS / JRS / ALAT de 2011 ou un profil de pneumonie interstitielle possible sur le scanner sans étiologie ;
4. Exacerbation aiguë de FPI défini selon les critères révisés 2016:
a) Diagnostic antérieur ou concomitant d'une fibrose pulmonaire idiopathique (si le diagnostic d'IPF n'est pas préalablement établi, ce critère peut être rencontré par la présence de modifications radiologiques et / ou histopathologiques compatibles avec le profil habituel de pneumonie interstitielle (UIP) sur l'évaluation actuelle);
b)Aggravation aiguë ou développement de la dyspnée typiquement de moins d'un mois;
c)Tomographie informatisée avec une nouvelle opacité bilatérale du verre dépoli et / ou une consolidation superposée sur un motif de fond cohérent avec un motif UIP (si aucune tomodensitométrie antérieure n'est disponible, le qualificatif "nouveau" peut être supprimé);
d)La détérioration n'est pas entièrement expliquée par une insuffisance cardiaque ou une surcharge hydrique
5. Rapport PaO2 / FiO2 <200.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Known hypersensitivity intravenous immunoglobulins or rituximab
2.Severe heart failure
3.Active and uncontrolled bacterial fungal or parasitic infection
4.Positive multiplex PCR for Influenzae A and B, and for VRS
5.Deep Veinous Thrombosis or Pulmonary embolism in the last six months
6.Prior exposures to human-murine chimeric antibodies
7.Ongoing treatment with a cellular immunosuppressant (e.g., cyclophosphamide, methotrexate, mycophenolate, azathioprine, calcineurin inhibitors, etc.)
8.Subject treated with more than 2 boluses of methylprednisolone (total dose > 500mg of methylprednisolone) or one dose > 10mg/kg in the last 72 hours
9.Uncorrectable coagulopathies or thrombocytopenia < 30000/mm3
10.Active cancer (other than basal cell carcinoma of the skin)
11.Other source of immunosuppression (i.e. HIV infection, solid organ transplant, lymphoma or leukemia)
12.Pregnancy
13.Patient listed for lung transplantation
14.Patient on ECMO
15.Patient with a do-not-intubate order at admission to ICU
16.Concurrent participation in other experimental trials
17.Not Affiliation to the French social security
18.Not Written informed consent from the patient or a legal representative if appropriate
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1.Hypersensibilité connu des immunoglobulines intraveineuses ou rituximab ;
2.Insuffisance cardiaque sévère ;
3.Infection bactérienne, fongique ou parasitaire active et non contrôlée ;
4.PCR multiplex positive à Influenzae A et B, et à VRS ;
5.Thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire au cours des 6 derniers mois ;
6.Expositions antérieures à des anticorps chimériques ;
7.Traitement en cours avec un immunosuppresseur cellulaire (exemple : cyclophosphamide, méthotrexate, mycophénolate, azathioprine, inhibiteurs de la calcineurine etc…) ;
8.Sujet traité avec plus de 2 bolus de méthylprednisolone ( dose totale > 500 mg de méthylprednisolone) ou une dose de plus de 10mg/kg dans les dernières 72 heures ;
9.Coagulopathies non corrigibles ou thrombocytopénie < 30000/mm3 ;
10.Cancer actif (autre que le carcinome basocellulaire de la peau) ;
11.Autre source d’immunosuppression (par exemple : infection VIH, transplantation d’organe solide, lymphome ou leucémie) ;
12.Grossesse ;
13.Patient répertorié pour une transplantation pulmonaire ;
14.Patient sous ECMO ;
15.Limitations thérapeutiques à l’admission en réanimation (décision de non-intubation);
16.Participation simultanée à d’autres essais expérimentaux ;
17.Non affiliation à un régime de sécurité sociale française ;
18.Absence de consentement éclairé, écrit et signé du patient ou d’un représentant légal si approprié.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
the mortality rate from randomization to Day 28 after initiation of treatment. |
La mortalité globale à J28 après le début du traitement (J1). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
end of the trial |
à la fin de l'étude |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Overall mortality at day 90, at 6 months and at 12 months
2.Number of days alive without mechanical ventilation between day 1 and day 28
3.Length of ICU-stay and hospital-stay
4.Changes from D1 in SOFA score at D3, D7, D16, D21, D28 or discharge-day from ICU as appropriate (in case of death before D28, the last SOFA score collected will be 24 points)
5.Variation of global extent of HRCT infiltrates between initial HRCT and D90 according to Akira et al. [49]
6.Changes in lung injury biomarkers in serum (KL-6, SP-D) from D1 to D16, D21, D28 and D90
7.Changes in circulating autoantibodies levels (anti-periplakin, anti-HSP70 and anti-vimentin antibodies) from D1 to D28 and D90
8.Changes in the proportion of blood fibrocytes from D1 to D16, D28 and D90
9.Proportion of patients with at least one episode of any healthcare-associated infection between inclusion and D28 |
1.Mortalité globale à J90, à 6 mois et à 12 mois ;
2.Nombre de jours de vie sans ventilation mécanique entre l'inclusion (J1) et J28 ;
3.Durée d’hospitalisation en réanimation et séjour hospitalier ;
4.Changements du score SOFA de J1 comparativement à J3, J7, J16, J21, J28 ou au jour de sortie de réanimation selon le cas (en cas de décès avant J28, le dernier score de SOFA recueilli sera de 24 points) ;
5.Variation de l'étendue globale des scanners thoraciques entre le scanner initial et celui à J90 ;
6.Modifications des biomarqueurs sériques de lésions pulmonaires (KL-6, SP-D) de J1 à J16, J21, J28 et J90 ;
7.Modifications des taux d'anticorps circulants (anticorps anti-périplaquine, anti-HSP70 et anti-vimentine) de J1 à J28 et J90 ;
8.Changements dans la proportion des fibrocytes sanguins de J1 à J16, J8 et J90 .
9.Proportion de patients ayant au moins un épisode d'infection associée à un problème de santé entre l'inclusion et J28 ;
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at the end of the trial |
à la fin de la recherche |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Dernière visite du dernier patient inclus |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 48 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |