| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metaphyseal chondrodysplasia type Schmid (MCDS) |
| Condrodisplasia metafisaria di Schmid (MCDS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metaphyseal chondrodysplasia, Schmid type (MCDS), is a very rare inherited disorder characterized by short stature with abnormally short arms and legs (short-limbed dwarfism) and bowed legs (genu varu |
| Condrodisplasia metafisaria di tipo Schmid, è una malattia ultra rara caratterizzata da bassa statura e arti acciarciati e deformi. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Main objective for phase I (not performed in Italy):
To assess the safety and tolerability of carbamazepine (CBZ) in the treatment of children with MCDS who are ambulant but have not yet reached skeletal maturity (open epiphyses)
To determine an appropriate dose of CBZ to inform the treatment of children with metaphyseal chondrodysplasia, type Schmid in Stage 2.
The principal research objective for phase II is:
To evaluate efficacy of carbamazepine for the treatment of children with MCDS who are ambulant but have not yet reached skeletal maturity (open epiphyses). |
Obiettino principale per la fase I (non applicabile in Italia):
Definire la sicurezza e la tollerabilità della carbamazepina (CBZ) nel trattamento di bambini con MCDS che sono deambulanti ma non hanno ancora raggiunto la maturità scheletrica (epifisi aperte)
Determinare la dose adeguata di CBZ da applicare per il trattamento di bambini con condrodisplasia metafisaria tipo Schmid nella Fase 2.
Obiettivo principale per la fase II (Italia coinvolta solo per la fase II):
Valutare l’efficacia della CBZ per il trattamento di bambini con MCDS, che sono deambulanti ma non hanno ancora raggiunto la maturità scheletrica (epifisi aperte). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
secondary objective for phase I (not performed in Italy):
To evaluate the effect of CBZ on pain in children with MCDS over 24 months
The secondary research objectives for Stage 2 are:
To evaluate the effect of CBZ on height in children with MCDS over 12 months.
To evaluate the effect of CBZ on bone conformation in children with MCDS over 12 months.
To evaluate the effect of CBZ on pain in children with MCDS over 12 months.
To evaluate the effect of CBZ on health related quality of life of children with MCDS over 12 months. |
Obiettivo secondario epr la fase I (non applicabile in Italia):
Valutare l’effetto della CBZ sul dolore in bambini con MCDS in un periodo di 24 mesi
Obiettivi secondari per la fase II dello studio:
Valutare l’effetto della CBZ sull’altezza in bambini con MCDS in un periodo di 12 mesi
Valutare l’effetto della CBZ sulla conformazione ossea in bambini con MCDS in un periodo di 12 mesi
Valutare l’effetto della CBZ sul dolore in bambini con MCDS in un periodo di 12 mesi
Valutare l’effetto della CBZ sulla qualità della vita associata alla salute in bambini con MCDS in un periodo di 12 mesi |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Participants where a pathogenic mutation in the gene encoding the COL10A1 protein has been identified by sequence analysis
• Ambulant at the time of consent/assent, with open epiphyses
• Willing and able to attend for safety monitoring assessments
• Willing and able to adhere to the trial visit schedule and other protocol requirements
• Capable of giving informed consent, or if appropriate, have an acceptable individual capable of giving consent on the participant’s behalf (e.g. parent or legal guardian of a child under 16 years of age)
• Written informed consent signed by parent(s)/legal guardian(s) and/or the subject, according to the local regulations
• If female and of childbearing potential, the participant must have a negative pregnancy test [urine beta-human chorionic gonadotropin (ß-hCG)] at baseline and agree to regular pregnancy testing throughout the trial
• Sexually active female particpants of childbearing potential must practice true abstinence in line with their preferred and usual lifestyle, or use two acceptable effective methods of contraception: a barrier method such as a condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault cap) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository and an established non-barrier method such as oral, injected, or implanted hormonal methods (hormonal preparations must contain not less than 50µg oestrogen). Use of some alternative non-hormonal method of contraception should be considered: an intrauterine device or intrauterine system for the entire duration of the treatment period |
• Partecipanti in cui è stata identificata, mediante analisi della sequenza, una mutazione patogena del gene che codifica la proteina COL10A1;
• Pazienti deambulanti al momento del consenso/assenso, con epifisi aperte;
• Pazienti che accettano di sottoporsi alle indagini diagnostiche previste dal protocollo dello studio;
• Pazienti in grado di aderire al programma di visite dello studio e ad altri requisiti del protocollo;
• Pazienti in grado di dare il consenso informato oppure che siano accompagnati da una terza persona in grado di dare il consenso informato per conto del partecipante (ad es. un genitore o un tutore legale per i partecipanti di età inferiore a 18 anni);
• Consenso informato scritto, firmato (da genitore/i o da tutore legale e/o dal soggetto se minorenne)
• Il paziente, se donna in età fertile, dovrà avere un test di gravidanza negativo [gonadotropina corionica umana (ß-hCG) nell’urina] al momento dell’arruolamento e acconsentire a regolari test di gravidanza durante la sperimentazione.
• Pazienti donne in età fertile e sessualmente attive sono tenute a praticare una reale astinenza oppure ad utilizzare due metodi contraccettivi accettabili ed efficaci:
¿ un metodo barriera, come un preservativo o un cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale) con schiuma/gel/pellicola/crema/candeletta spermicida
¿ un metodo consolidato non di barriera, come metodi ormonali orali, iniettati o impiantati (i preparati ormonali devono contenere non meno di 50 µg di estrogeni);
devono essere presi in considerazione l’uso di metodi contraccettivi non ormonali, come un dispositivo o un sistema intrauterino, per l’intera durata del trattamento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patients who have reached skeletal maturity
• Patients who have a planned surgery or planned osteotomy (which in the opinion of the Chief Investigator, Principal Investigator and/or the clinical members of the TMG deems the patient unsuitable for the trial)**Patients who have had a prior adverse reaction to carbamazepine or similar drugs such as oxcarbazepine, or to any related tricyclic antidepressants.
• Patients known to have atrioventricular block
• Patients who have a history of bone marrow suppression/depression
• Patients who have evidence of chronic hepatic or renal impairment
• Patients who have acute intermittent porphyria
• Patients who have received a monoamine oxidase inhibitor within 14 days of commencing therapy
• Patients who have abnormal blood screening results at the time of treatment initiation will be excluded unless the Investigator believes the abnormality to be non-significant clinically
• Patients of Han Chinese, Thai and other Asian origins who carry the HLA-B*1502 allele |
• Pazienti che hanno raggiunto la maturità scheletrica.
• Pazienti che hanno un intervento chirurgico pianificato o un’osteotomia pianificata (che a giudizio del ricercatore responsabile, del ricercatore principale e/o dei membri dell’equipe clinica del gruppo di gestione della sperimentazione (TMG) ritenga il paziente non idoneo alla sperimentazione)**.
• Pazienti che hanno avuto una precedente reazione avversa alla carbamazepina o farmaci simili, come la oxcarbazepina oppure ad antidepressivi triciclici.
• Pazienti che presentano una delle seguenti condizioni:
o Blocco atrioventricolare;
o Storia di soppressione/depressione del midollo osseo;
o Insufficienza epatica;
o Insufficienza renale cronica;
o Porfiria acuta intermittente.
• Pazienti che hanno assunto un inibitore della monoaminossidasi entro 14 giorni dall’inizio della terapia
• I pazienti che presentano risultati di screening del sangue anormali al momento dell’inizio del trattamento saranno esclusi a meno che il ricercatore ritenga che tale anormalità non sia significativa da un punto di vista clinico
• Pazienti di origine cinese Han, tailandese o di altre origini asiatiche portatori di allele HLA-B*1502 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I (NA in Italy):
Laboratory safety assessments, adverse events and physical examinations collected post IMP administration.
Outcome of dose-titration safety review at 6 months post IMP treatment initiation
Phase 2
Alteration from baseline in growth velocity over 12 months.
Growth velocity follow-up data at 12 months post treatment initiation. |
Fase I (NA per Italia):
Valutazione della sicurezza mediante: test ematici, eventi avversi e esami fisici raccolti dopo la somministrazione di medicinali sperimentali (IMP).
Risultati dell’analisi della sicurezza della titolazione della dose dopo 6 mesi dall’inizio del trattamento con IMP.
Fase II:
Differenze nella velocità di crescita tra il periodo di osservazione dei dati di baseline ed il periodo di trattamento.
Dati di follow-up della velocità di crescita a 12 mesi dall’inizio del trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Phase II :12 months |
| fase II: 12 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
phase I (NA in Italy):
Alteration from baseline in pain perception over 24 months as measured by:
• PEDSQL Pain Coping Inventory
• PEDSQL Pain Questionnaire
phase 2:
Alteration from baseline in height percentile over 12 months.
Alteration from baseline in long bone alignment and configuration over 12 months as measured by X-ray analysis.
Alteration from baseline in pain perception over 12 months as measured by:
• PEDSQL Pain Coping Inventory
• PEDSQL Pain Questionnaire
Alteration from baseline in HRQOL scores over 12 months as measured by:
• Paediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
• EQ-5D-Y |
Fase I (NA in Italia):
Alterazione dei dati di base nella percezione del dolore in un periodo di 24 mesi, misurato con:
• PEDSQL Inventario della qualità di vita pediatrica e sul dolore
• PEDSQL Questionario sul dolore
Fase II:
Differenza nel percentile di altezza tra il periodo di osservazione dei dati di baseline ed il periodo di trattamento di 12 mesi.
Differenze nell’allineamento osseo e la configurazione delle ossa lunghe tra il periodo di osservazione dei dati di baseline ed il periodo di trattamento di 12 mesi valutato mediante radiografie.
Differenze nella percezione del dolore tra il periodo di osservazione dei dati di baseline ed il periodo di trattamento di 12 mesi valutato mediante:
• PEDSQL
• PEDSQL
Alterazione dei dati di base nei valori di HRQOL (qualità della vita associata alla salute) in un periodo di 12 mesi, misurata con:
• PEDSQL
• EQ-5D-Y |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
pahse I: 24 months
phase II: 12 months |
fase I: 24 mesi
fase II: 12 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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