| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stage III/IV resectable oral squamous cell carcinoma |
| Stadium III/IV resectabel plaveiselcelcarcinoom van de mondholte |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Oral cancer. |
| Mondholtekanker. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10030961 |
| E.1.2 | Term | Oral cancer stage unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To investigate heterogeneity in tumor uptake of [18F]BMS-986192 between patients and within tumor lesions of the same patient (primary tumor and TDLN/lymph node metastases) before treatment, in relation to changes in [18F]-FDG uptake before and on treatment
2. To investigate the feasibility and safety of neoadjuvant nivolumab immunotherapy prior to surgery for locally advanced oral cancer.
|
1. Onderzoeken van de heterogeniteit van opname van [18F]BMS-986192 in de tumor tussen patienten en tussen tumor laesies van dezelfde patient (primaire tumor, tumor drainerende lymfklieren en lymfkliermetastasen) vóór behandeling, in relatie tot veranderingen in [18F]-FDG opname vóór en tijdens behandeling.
2. Onderzoeken van de haalbaarheid en veiligheid van neoadjuvante nivolumab immunotherapie vóór operatieve behandeling van lokaal gevorderd mondholtecarcinoom. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To investigate effects of nivolumab treatment on PD-L1 expression and availability for tracer binding in the patient and the relation to (changes in) [18F]-FDG uptake.
2. To investigate the relationship between [18F]BMS-986192 tumor uptake and tumor cell- and tumor infiltrating lymphocyte (TIL) PD-1 and PD-L1 expression as well as other immune parameters.
3. To investigate changes in [18F]-FDG uptake during treatment.
4. To investigate the genomic profile of the tumor (neoantigens, mutational load, copy number changes and splice variants), in relation to [18F]BMS-986192 uptake, immune activation parameters and clinical response.
5. To investigate blood based analyses of the immuneprofile and plasma vesicle miRNAs on treatment and after treatment, in relation to immune activation parameters and clinical outcome.
|
1. Onderzoeken van het effect van nivolumab op de PD-L1 expressie en beschikbaarheid voor tracer binding in de patient en de relatie tot (veranderingen in) [18F]-FDG opname.
2. Onderzoeken van de relatie tussen de opname van [18F]BMS-986192 in de tumor en de expressie van PD-1 PD-L1 op tumorcellen en tumor infiltrerende lymfocyten, alsook andere immuunparameters.
3. Onderzoeken van veranderingen in [18F]-FDG opname tijdens behandeling.
4. Onderzoeken van het genetische profiel van de tumor (neoantigenen, mutational load, copy number veranderingen en splice varianten), in relatie tot de opname van [18F]BMS-986192, immuun activatie parameters en klinische response.
5. Onderzoeken van het immuunprofiel en plasma vesicle mRNAs in het bloed tijdens en na behandeling, in relatie tot immuun activatie parameters en klinische response.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible to participate in this study, a subject must meet all of the following criteria:
1. Have a histologically confirmed diagnosis of locally advanced oral cancer (stage III/IV) which is planned for treatment with curative intent including surgical resection.
2. Be willing and able to provide written informed consent/assent for the trial.
3. 18 years of age or older on day of signing informed consent.
4. Must agree to provide tissue from fresh tumor biopsy pretreatment and from the surgical resection material to determine the actual PD-L1 status and perform immunomonitoring/DNA/RNA profiling.
5. Willing to allow up to two additional biopsies when baseline [18F]BMS-986192 PET /[18F]-FDG PET scans show heterogeneous and/or discrepant uptake.
6. Have a performance status of 0-1 on the ECOG Performance Scale.
7. Demonstrate adequate organ function as defined in Table 1. All screening labs should be performed within 2 weeks before any study imaging procedures are performed.
Table 1 Adequate Organ Function Laboratory Values
System Laboratory Value
Hematological
White blood cell count (WBC) ≥2,000 /mcL
Absolute neutrophil count (ANC) ≥1,500 /mcL
Platelets ≥100,000 / mcL
Hemoglobin ≥9 g/dL or ≥5.6 mmol/L
Renal
Serum creatinine OR ≤1.5 X upper limit of normal (ULN)
measured or calculated creatinine clearance ≥30 mL/min for subject with creatinine levels > 1.5 X institutional ULN
(GFR can also be used in place of creatinine or CrCl)
Hepatic
Serum total bilirubin Total Bilirubin ≤ 1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome, who can
have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN
8. Women of childbearing potential (WOCBP) must use appropriate method(s) of contraception during the study and for 23 weeks after the last dose of nivolumab. Women who are not of childbearing potential (i.e. who are postmenopausal or surgically sterile) as well as azoospermic men do not require contraception.
9. Men who are sexually active with WOCBP must use any contraceptive method with a failure rate of less than 1% per year. Men receiving nivolumab and who are sexually active with WOCBP will be instructed to adhere to contraception during the study and for 31 weeks after the last dose of nivolumab.
|
Om in aanmerking te komen voor deelname aan de studie, dienen patienten aan de volgende voorwaarden te voldoen:
1. Histopathologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderd mondholtecarcinoom (stadium III/IV), welke gepland is voor in opzet curatieve operatieve behandeling.
2. Bereidheid tot en in staat zijn tot het geven van geinformeerde toestemming.
3. 18 jaar of ouder zijn op de dag van het tekenen van de toestemminsverklaring.
4. Akkoord gaan met het ondergaan van biopsies van de tumor vóór de behandeling, en biopsies van het resectiemateriaal voor de bepaling van de actuele PD-L1 status en voor het verrichten van immuno/DNA/RNA profilering.
5. Bereid zijn tot het ondergaan van maximaal 2 extra biopsies wanneer de baseline [18F]BMS-986192 PET of [18F]-FDG PET heterogeniteit of discrepantie in opname tonen.
6. Een prestatie status van 0-1 op de ECOG prestatie schaal.
7. Adequate orgaanfunctie zoals bepaald middels laboratoriumonderzoek van het bloed (Tabel 1). Al het screenend labonderzoek dient binnen 2 weken voor studiegebonden beeldvorming te zijn verricht.
Tabel 1 Laboratoriumwaarden voor adequate orgaanfunctie
Systeem Waarde
Hematologisch
Aantal witte bloedcellen ≥2,000 /mcL
Aantal neutrofiele granulocyten ≥1,500 /mcL
Trombocyten ≥100,000 / mcL
Hemoglobine ≥9 g/dL or ≥5.6 mmol/L
Nieren
Serum kreatinine OF ≤1.5 x bovenlimiet
gemeten of berekende kreatineklaring ≥30 mL/min voor patienten met kreatininewaarde van >1.5x bovenlimiet
(GFR kan ook gebruikt worden in plaats van
kreatinine of kreatinineklaring)
Lever
Totaal biluribine ≤ 1.5x bovenlimiet (bij Gilbert Syndrome < 3.0 mg/dL)
AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 3x bovenlimiet
8. Vruchtbare vrouwen dienen adequate contraceptieve maatregelen te treffen gedurende de studie en de 23 weken volgend op de laatste dosis nivolumab. Niet-vruchtbare vrouwen (postmenopauzaal, chirurgisch gesteriliseerd), alsook azoosperme mannen hoeven geen contraceptieve maatregelen te treffen.
9. Mannen die seksueel actief zijn met vruchtbare vrouwen dienen (een) contraceptieve maatregel(en) te treffen met een percentage van falen van niet minder dan 1% per jaar. Mannen die behandeld worden met nivolumab die seksueel actief zijn met vruchtbare vrouwen zullen geinstrueerd worden deze contraceptieve maatregel(en) te handhaven tot 31 weken na de laastse dosis van nivolumab. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject who meets any of the following criteria will be excluded from participation in this study:
1. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent within 4 weeks of the first dose of treatment or has not recovered (i.e., ≤ Grade 1 or at baseline) from adverse events due to agents administered more than 4 weeks earlier.
2. Has had another known invasive malignancy within the previous 5 years and/or has had surgery, chemotherapy, targeted small molecule therapy or radiation therapy within 5 years for a known malignancy prior to study day 0.
3. Has a known current additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or in situ cervical cancer that has undergone potentially curative therapy.
4. If subject received major surgery for any other reason, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting therapy.
5. Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of day 0. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid > 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease.
6. Has an active autoimmune disease requiring systemic steroid treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease, or a syndrome that requires systemic steroids.
7. Has evidence of interstitial lung disease or active, non-infectious pneumonitis.
8. Has an active infection requiring systemic therapy.
9. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
10. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
11. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the pre-screening or screening visit through 23 weeks after the last dose of trial treatment.
12. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell costimulation or immune checkpoint pathways.
13. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection (HIV 1/2 antibodies).
14. Has known active Hepatitis B or C.
|
Proefpersonen die aan één van volgende criteria voldoen zijn uitgesloten van deelname aan de studie:
1. Patiënt neemt deel of heeft binnen 4 weken van geplande behandeling deelgenomen aan een andere studie met geneesmiddel of is nog niet hersteld van de gevolgen van een toegediend geneesmiddel langer dan 4 weken geleden.
2. Patiënt heeft een andere invasieve maligniteit gehad in de voorgaande 5 jaren en/of heeft een operatie, chemotherapie, targeted small molecule therapie of irradiatie ondergaan voor een maligniteit in de 5 jaar voorafgaand aan studie dag 0.
3. Patiënt heeft een andere invasieve maligniteit die progressief is of behandeling behoeft. Uitgezonderd zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, en in situ baarmoederhalscarcinoom waarvoor potentieel curatieve behandeling is ondergaan.
4. Wanneer patiënt met een andere reden een grote operatie heeft ondergaan, dient patiënt adequaat hersteld te zijn van de toxiciteit en/of complicaties hiervan vóór de start van studie behandeling.
5. Patient heeft een aandoening waarvoor systemische behandeling met corticosteroiden (equivalent van dagelijks >10mg prednison) of andere immuunsuppressiva binnen 14 dagen voor studiedag 0. Inhalatie- en topische steroiden, en bijnierschorssuppletie (equivalent <10mg prednison dagelijks) zijn toegestaan in afwezigheid van actieve autoimmuun aandoening.
6. Patient heeft een actieve autoimmuun aandoening en is hiervoor behandeld met steroiden in de afgelopen 3 maanden, of patient heeft een gedocumenteerde geschiedenis van een ernstige autoimmuun aandoening of een syndroom waarvoor behandeling met steroiden nodig is.
7. Patient heeft bewezen interstitiele longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
8. Patient heeft een actieve infectie waarvoor systemische behandeling nodig is.
9. Patiënt heeft een (geschiedenis van) enige aandoening, therapie of afwijkende bloedwaarde die mogelijk zal interfereren met de resultaten van de studie of met de deelname van de patiënt gedurende de gehele duur van de studie, of waardoor het niet in het belang van de patiënt wordt geacht om te participeren in de studie, naar oordeel van de onderzoeker.
10. Patiënt heeft een psychiatrische aandoening of er is sprake van middelen misbruik welke mogelijk interfereren met het voldoen aan de verplichtingen die met de studie gepaard gaan.
11. Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden dan wel te verwekken binnen de verwachte duur van de studie, startende bij de screening en durende tot en met 23 weken na de laatste dosis nivolumab.
12. Patiënt is eerder behandeld met anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, of ander medicament specifiek gericht op T-cel costimulatie of immuun checkpoint pathway.
13. Patiënt heeft een geschiedenis van infectie met Humaan Immunodeficientie Virus (HIV 1/2 antilichamen).
14. Patiënt heeft actieve hepatitis B of C. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. PET Imaging
[18F]BMS-986192 and [18F]-FDG SUVmax, SUVmean, SUVpeak will be measured in all tumor lesions and (enlarged) lymph nodes using manually drawn volumes of interest (VOI) before and on treatment. For [18F]BMS-986192 manually drawn VOIs will also be calculated for liver, kidneys, lungs, spleen and left ventricle of the heart.
2. (Serious) adverse events
We will pay special interest to all adverse events during the study in order to obtain information on safety and tolerability of neoadjuvant nivolumab in patients with locally advanced oral cancer who are planned to treatment with curative intent including surgery.
|
1. PET beeldvorming
[18F]BMS-986192 en[18F]-FDG SUVmax, SUVmean en SUVpeak zullen gemeten worden in alle tumor laesies en lymfklieren door middel van handmatig ingetekende volumes van interesse (VOI) voor en na behandeling. For [18F]BMS-986192 zullen tevens VOIs ingetekend worden voor de lever, nieren, longen, milt en het linker ventrikel van het hart.
2. (Ernstige) bijwerkingen
Er zal extra aandacht uitgaan naar alle bijwerkingen gedurende de studie, om informatie over verdraagzaamheid en veiligheid van neoadjuvant nivolumab te verkrijgen bij patienten met lokaal gevorderd mondholtecarcinoom welke in opzet curatief chirurgisch behandeld zullen worden. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. PET imaging
T0 = baseline
T2 = two weeks after nivolumab treatment
2. (Serious) adverse events
Throughout entire study |
1. PET beeldvorming:
T0 = baseline
T2 = twee weken na nivolumab behandeling
2. (Ernstige) bijwerkingen:
Gedurende gehele studie. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Heterogeneity analysis
Interpatient, intrapatient and intratumor SUV heterogeneity.
2. Correlation between PET scans, and between imaging and response
The correlation between SUV for [18F]BMS-986192 and [18F]-FDG baseline and on treatment and early response evaluation with [18F]-FDG.
3. Correlation between PET data and Blood/Tissue markers
The correlation between continuous values as SUV and the categorical variables tissue PD-1 and PD-L1 IHC will be assessed for each tumor lesion. Correlation with immunomonitoring analysis in tumor tissue/lymph nodes and blood, plasma vesicle miRNAs from blood, as well as DNA/RNA profiling in tumor tissue at baseline and at surgery will be assessed.
|
1. Heterogeniteitanalyse
Interpatient, intrapatient, en intratumor SUV heterogeniteit.
2. Correlatie tussen PET scans, en tussen beeldvorming en respons.
De correlatie tussen de Standardized Uptake Volume (SUV) van [18F]BMS-986192 en [18F]-FDG op baseline en tijdens behandeling, en vroege response evaluatie middels [18]-FDG.
3. Correlatie tussen PET beeldvorming een bloed/weefsel markers
De correlatie tussen continue variabelen (zoals SUV) en de categoriale variabelen PD-1 en PD-L1 immunohistochemie zullen worden beoordeeld voor elke tumor laesie. De correlatie tussen immuunparameters in lymfklier/tumor en bloed, plasma vesicle mRNAs uit bloed, alsook DNA/RNA profilering in tumorweefsel zullen op baseline en na chirurgie worden beoordeeld. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Heterogeneity analysis
T0 = baseline
T2 = two weeks after nivolumab treatment
T3 = after surgery
2. Correlation between PET scans, and between imaging and response
T0 = baseline
T2 = two weeks after nivolumab treatment
3. Correlation between PET data and Blood/Tissue markers
T0 = baseline
T2 = two weeks after nivolumab treatment
T3 = after surgery |
1. Heterogeniteitanalyse
T0 = baseline
T2 = twee weken na nivolumab behandeling
T3 = na chirurgie
2. Correlatie tussen PET scans, en tussen beeldvorming en respons.
T0 = baseline
T2 = twee weken na nivolumab behandeling
3. Correlatie tussen PET beeldvorming een bloed/weefsel markers
T0 = baseline
T2 = twee weken na nivolumab behandeling
T3 = na chirurgie |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
1. Incidence or severity of adverse drug reaction in this or other studies indicates a potential health hazard to subjects, specifically, during treatment with nivolumab, during surgery and during standard adjuvant treatment (if indicated). In case of (prolonged) grade 4 or grade 5 toxicity, the investigators can temporarily halt the study for further analyses.
2. Quality or quantity of data recording is inaccurate or incomplete.
3. Poor adherence to the protocol and regulatory requirements.
|
1. De incidentie of ernst van bijwerkingen in deze of andere studies welke een mogelijk gezondheidsrisico voor proefpersonen aangeeft met name gedurende behandeling met nivolumab, chirurgie en adjuvante behandeling (indien geïndiceerd). In geval van graad 4-5 toxiciteit kunnen onderzoekers de studie tijdelijk stoppen voor verdere analyse.
2. Kwaliteit of kwantiteit van de dataregistratie is inaccuraat of incompleet.
3. Slechte naleving van het protocol en reglementaire vereisten.
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
