| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/refractory CD38 positive peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified (PTCL-NOS), angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) and other nodal lymphomas of TFH cell origin |
| Linfoma a cellule T periferico CD38 positivo ricaduto/refrattario di tipo non ulteriormente specificato (PTCL-NOS), angioimmunoblastico (AITL) e con fenotipo T-follicular helper (TFH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed/refractory CD38 positive peripheral T-cell lymphoma |
| Linfoma a cellule T periferico CD38 positivo ricaduto/refrattario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042971 |
| E.1.2 | Term | T-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of 4 courses of D-GDP in terms of complete response in patients with PTCL-NOS, AILT and other nodal lymphomas of TFH cell origin refractory/relapsed after at least one and no more than two previous lines of therapy. |
| Valutare l’efficacia di 4 cicli di D-GDP in termini di risposta completa in pazienti con diagnosi di PTCL-NOS, AILT o di altro linfoma nodale di origine TFH, ricaduti o refrattari dopo almeno una e non più di due precedenti linee di terapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the Overall Response Rate (ORR) (Lugano 2014);
- To evaluate the efficacy in terms of Overall survival (OS);
- To evaluate the efficacy in terms of Progression-free survival (PFS);
- To evaluate the safety of D-GDP combination.
Explorative objectives
- To assess the role of daratumumab maintenance;
- To evaluate the association between intensity of CD38 expression and response. |
- Valutare il tasso di Risposta Globale (ORR) (Lugano 2014);
- Valutare l’efficacia in termini di Sopravvivenza Globale (OS);
- Valutare l’efficacia in termini di Sopravvivenza libera da Progressione (PFS);
- Valutare la safety della combinazione D-GDP.
Obiettivi esplorativi
- Valutare il ruolo del mantenimento con daratumumab;
- Valutare l’associazione tra intensità di espressione del CD38 e risposta. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically documented diagnosis of CD38 positive PTCL-NOS, AITL and other nodal lymphomas of TFH cell origin as defined in the 2017 edition of the World Health Organization (WHO) classification. Patients with only bone marrow involvement are eligible.
Note: Only patients with a centrally assessed percentage of CD38 positive tumor cells>= 5% in the relapse biopsy, or in the more recent biopsy in the case of refractory patients, will be considered eligible for protocol study treatment.
•Age 18-75 years
•Relapsed or refractory to at least one and a maximum of two previous lines of treatment
•Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS)<= 2
•At least one site of measurable nodal disease at baseline>= 2.0 cm in the longest transverse diameter as determined by CT scan (MRI is allowed only if CT scan cannot be performed). Note: Patients with only bone marrow involvement are eligible
•Adequate hematological counts defined as follows:
- Absolute Neutrophil count (ANC) > 1.0 x 10^9/L unless due to bone marrow involvement by lymphoma
- Platelet count = 50.000/mm^3 unless due to bone marrow involvement by lymphoma
•Adequate renal function defined as follows:
- Creatinine clearance>= 40 mL/min (Cockcroft-Gault formula)
•Adequate hepatic function per local laboratory reference range as follows:
- Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT)<= 3.0 x ULN
- Bilirubin<=1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilbert’s syndrome or of non-hepatic origin)
•Subject understands and voluntarily signs an informed consent form approved by an Independent Ethics Committee (IEC), prior to the initiation of any screening or study-specific procedures
•Subject must be able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements
•Life expectancy >= 3 months
•Women must be:
- postmenopausal for at least 1 year (must not have had a natural menses for at least 12 months)
- surgically sterile (have had a hysterectomy or bilateral oophorectomy, tubal ligation, or otherwise be incapable of pregnancy),
- completely abstinent (periodic abstinence from intercourse is not permitted) or if sexually active, be practicing two highly effective methods of birth control (e.g., prescription oral contraceptives, contraceptive injections, contraceptive patch, intrauterine device, double barrier method (e.g.: condoms, diaphragm, or cervical cap, with spermicidal foam, cream, or gel, male partner sterilization) as local regulations permit, before entry, and must agree to continue to use the same method of contraception throughout the study. They must also be prepared to continue birth control measures for at least 3 months after terminating treatment.
- Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening
•Men must agree to use an acceptable method of contraception (for themselves or female partners as listed above) for the duration of the study. Men must agree to use a double barrier method of birth control and to not donate sperm during the study and for 3 months after receiving the last dose of study drug.
•Male even if surgically sterilized (i.e., status post vasectomy) must agree to 1 of the following:
- practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 3 months after the last dose of study drug, or
- agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post ovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception) |
•Diagnosi documentata istologicamente di PTCL-NOS, AITL o altro linfoma nodale con origine TFH secondo la classificazione WHO 2017. I pazienti che presentano solo coinvolgimento midollare da parte del linfoma sono eleggibili. Nota: Solo i pazienti con una percentuale di cellule tumorali CD38 positive>= 5% nella biopsia alla ricaduta o nell’ultima biopsia disponibile in caso di pazienti refrattari, saranno considerati eleggibili
•Età 18-75 anni.
•Pazienti ricaduti o refrattari ad almeno una e non più di due precedenti linee di terapia.
•ECOG performance status (PS)<= 2
•Almeno una sede di malattia nodale misurabile al baseline>= 2.0 cm nel diametro trasverso maggiore valutata alla TAC (o in risonanza magnetica se la TAC non può essere eseguita). Nota: i pazienti con esclusivo coinvolgimento midollare sono eleggibili.
•Adeguata conta ematologica definita come segue: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.0 x 10^9/L, a meno che dovuta all’infiltrazione del midollo da parte del linfoma, Conta piastrinica>= 50.000/mm^3, a meno che dovuta all’infiltrazione del midollo da parte del linfoma
•Adeguata funzionalità renale definita come: Clearance della creatinina >=40 mL/min (formula di Cockcroft-Gault)
•Adeguata funzionalità epatica definita come segue in base ai valori di riferimento locali dei dati di laboratorio:Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT)<= 3.0 x ULN, Bilirubina<=1.5 x ULN (a meno che il valore elevato di bilirubina sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
•Il paziente deve comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato previsto per lo studio prima di qualsiasi procedura studio specifica.
•Il paziente deve essere in grado di aderire alla schedula delle visite prevista dal protocollo
•Aspettativa di vita>= 3 mesi
•Le pazienti femmine devono:
-essere in menopausa da almeno 1 anno (non devono avere avuto mestruo naturale negli ultimi 12 mesi), oppure essere sterilizzate chirurgicamente (essere state sottoposte ad isterectomia od ooforectomia bilaterale, legatura delle tube, o essere in qualsiasi altro modo impossibilitate ad avviare una gravidanza), oppure praticare astinenza completa dai rapporti eterosessuali (l’astinenza periodica durante il ciclo mestruale non è ammessa) o, se attive sessualmente, devono acconsentire ad adottare due metodi di controllo delle nascite ad alta efficacia (ad es. contraccettivi orali, contraccettivi per iniezione, cerotti contraccettivi, dispositivi intrauterini, metodi a doppia barriera) in accordo alle normative locali, a partire da prima dell’arruolamento in studio, per tutta la durata del trattamento e fino a 3 mesi dopo l’ultima dose del trattamento in studio.
-Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di iniziare il trattamento
•I maschi devono acconsentire ad adottare un metodo contraccettivo affidabile (per evitare che la partner rimanga incinta; in alternativa la partner dovrà adottare uno dei metodi descritti sopra) a partire dalla registrazione in studio, per tutta la durata del trattamento e per 3 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento in studio. Durante tutto questo periodo non dovranno inoltre donare sperma.
•I maschi, anche se sterilizzati chirurgicamente (cioè dopo vasectomia) dovranno acconsentire ad adottare uno dei seguenti metodi: metodi di barriera efficacy per tutta la durata dello studio e fino a 3 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose di terapia in studio, oppure acconsentire a praticare astinenza completa da tutti i rapporti eterosessuali, quando questo sia maggiormente in linea con le loro abitudini e il loro stile di vita (l’astinenza periodica [cioè l’utilizzo di metodi basati sul calendario del ciclo femminile, sulla individuazione dell’ovulazione, sulla valutazione della temperatura basale e del muco cervicale, o di individuazione del periodo post ovulatorio nella partner] e il coito interrotto non sono considerati metodi contraccettivi accettabili. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Histological diagnosis different from CD38 positive PTCL-NOS, AITL, and other nodal lymphomas of TFH cell origin
• More than two lines of previous treatment (autologous stem cell transplant performed as part of consolidation to a previous line of therapy should not be considered as a line of therapy)
• Previous treatment with Gemcitabine or Platinum based regimens; patients who received a single course of Platinum based course (i.e. DHAP) are not excluded
• Prior therapy with monoclonal antibody antiCD38
• Concomitant experimental therapy
• Relapse after allo SCT
• CNS involvement with lymphoma
• Subject has received any anti-cancer therapy including chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, investigational therapy, including targeted small molecule agents within 14 days prior to the first dose of study drug
• Chronic hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) requiring treatment
• Subject is:
- Known to be seropositive for human immunodeficiency virus (HIV)
- Seropositive for hepatitis B (defined by a positive test for hepatitis B surface antigen [HBsAg]). Subjects with resolved infection (i.e., subjects who are HBsAg negative but positive for antibodies to hepatitis B core antigen [anti-HBc] ± antibodies to hepatitis B surface antigen [anti-HBs]) must be screened using real-time polymerase chain reaction (PCR) measurement of hepatitis B virus (HBV) DNA levels. Those who are PCR positive will be excluded. EXCEPTION: Subjects with serologic findings suggestive of HBV vaccination (anti-HBs positivity as the only serologic marker) AND a known history of prior HBV vaccination, do not need to be tested for HBV DNA by PCR
- Known to be seropositive for hepatitis C (except in the setting of a sustained virologic response [SVR], defined as aviremia at least 12 weeks after completion of antiviral therapy)
• Cardiovascular disease (NYHA class >=2)
• Creatinine Clearance < 40 mL/min (Cockcroft–Gault formula)
• Significant history of neurologic, psychiatric, endocrinological, metabolic, immunologic, or hepatic disease that would preclude participation in the study or compromise ability to give informed consent
• Any history of other active malignancies within 3 years prior to study entry, with the exception of adequately treated in situ carcinoma of the cervix uterine, basal cell carcinoma of the skin or localized squamous cell carcinoma of the skin, previous malignancy confined and surgically resected with curative intent.
• Uncontrolled and/or active systemic infection (viral, bacterial or fungal)
• Evidence of any other clinically significant uncontrolled condition(s)
• If female, the patient is pregnant or breast-feeding |
• Diagnosi istologica diversa da PTCL-NOS, AITL, o altro linfoma nodale di derivazione da cellule TFH, CD38 positivo
• Più di due precedenti line di trattamento (il trapianto di cellule staminali autologhe eseguito come consolidamento di una delle precedenti linee di trattamento non deve essere conteggiato come una linea di terapia)
• Precedente trattamento con regimi a base di gemcitabina o platino; I pazienti che hanno ricevuto un unico ciclo di terapia a base di platino (ad es. DHAP) non sono da escludere
• Precedente trattamento con anticorpi monoclonali antiCD38
• Altra concomitante terapia sperimentale
• Pazienti ricaduti dopo trapianto allogenico
• Coinvolgimento del SNC da parte del linfoma
• Soggetti che abbiano ricevuto qualsiasi tipo di terapia antitumorale, inclusi chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia sperimentale inclusi farmaci molecolari mirati, nei 14 giorni prima di ricevere la terapia in studio
• Epatite cronica da HBV o epatite da HCV che richieda trattamento
• Soggetti con:
- sieropositività nota al virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
- sieropositività per epatite B (definita come test positivo all’antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg]. I soggetti con una epatite B pregressa (cioè soggetti HBsAg negativi ma positivi agli anticorpi contro l’antigene core dell’epatite B [anti-HBc] e/o anticorpi contro l’antigene di superficie dell’epatite B [anti-HBs]) dovranno essere sottoposti a valutazione dei livelli di HBV DNA tramite metodica di reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale: i soggetti che risulteranno positivi saranno esclusi dallo studio. ECCEZIONE: Soggetti con reperti sierologici suggestivi di vaccinazione all’HBV (presenza di anti-HBs positività come unico marcatore presente) E storia nota di precedente vaccinazione contro l’HBV non dovranno essere testati per l’HBV DNA in PCR
- sieropositività nota all’epatite C (fatta eccezione per coloro in risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia dopo almeno 12 settimane dalla fine della terapia antivirale.
• Patologie cardiovascolari (classi>=2 della New York Heart Association Functional Classification)
• Clearance della creatinina < 40 mL/min (formula di Cockcroft–Gault)
• Anamnesi di malattie neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, metaboliche, immunologiche od epatiche clinicamente rilevanti che possano precludere la partecipazione allo studio o compromettere la capacità del paziente di fornire un consenso informato
• Pregresse neoplasie negli ultimi 3 anni, fatta eccezione per il carcinoma in situ della cervice uterina, il carcinoma basale o squamoso o melanoma della cute localizzato adeguatamente trattati e attualmente in remissione o pregresse neoplasie localizzate e resecate chirurgicamente con intento curativo.
• Presenza di infezioni sistemiche non controllate o attive (virali, batteriche, fungine)
• Presenza concomitante di qualsiasi condizione clinicamente rilevante non controllata
• Pazienti gravide o in allattamento al seno |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Complete Response Rate (CRR) |
| Tasso di risposte complete (CRR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Complete Response Rate (CRR) after first 4 cycles of D-GDP.
CRR will be defined as the proportion of patient in CR according to Lugano classification response Criteria after the first 4 cycles of D-GDP. In case of early discontinuation, efficacy will be assessed at the EOT visit. Patients without response assessment (due to whatever reason) will be considered as non-responders. |
Il tasso di risposte complete (CRR) verrà rilevato dopo i primi 4 cicli di D-GDP.
La risposta completa (CR) verrà definita in accordo ai criteri di Lugano 2014.
in caso di interruzione precoce, l'efficacia sarà valutata alla visita EOT.
I pazienti senza valutazione della risposta (per qualsiasi motivo) saranno considerati come non responders. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Explorative efficacy endpoints:
Role of daratumumab maintenance; OS (Overall Survival); PFS, Progression-Free Survival; Overall Response Rate ORR (=Complete remission, CR + Partial Response, PR); Relevant toxicity; Explorative efficacy endpoints:
Association between intensity of CD38 expression and response |
Endpoint di efficacia esplorativi:
Ruolo del mantenimento con daratumumab; OS (Overall Survival, sopravvivenza globale); PFS (Progression-Free Survival) sopravvivenza libera da malattia; Overall Response Rate, ORR (=Remissioni complete, CR + Risposta parziale, PR); Tossicità rilevanti; Endpoint di efficacia esplorativi
Associazione tra intensità di espressione di CD38 e risposta |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At each restaging
Role of daratumumab maintenance by comparison of CRR (complete response rate) before and after maintenance, and by evaluation of rate of conversion in CR with daratumumab maintenance for patients in PR after the induction.; Overall Survival (OS) will be defined from the date of starting therapy and the date of death from any cause.
The endpoint will be evaluated at 24 months and at the end of the study
Patients alive and those who are lost to follow-up at the time of the final analysis will be censored at the date of the last contact.; Progression-Free Survival (PFS) will be defined from the date of starting therapy and the date of disease progression, relapse or death from any cause.
The endpoint will be evaluated at 24 months and at the end of the study
Responding pati |
Ad ogni restaging
Ruolo del mantenimento di daratumumab valutato mediante confronto del CRR (complete response rate) prima e dopo il mantenimento e mediante valutazione della percentuale di conversione da PR a CR dopo mantenimento nei pazienti in PR al termine dell’induzione.; Overall Survival, sopravvivenza globale (OS) definita come il tempo tra l’inizio del trattamento e la morte per qualsiasi causa.
L'endpoint sarà valutato a 24 mesi e a fine studio
I pazienti vivi e quelli persi al follow-up al momento dell'analisi finale saranno censurati alla data dell'ultimo contatto.; PFS (Progression-Free Survival), sopravvivenza libera da malattia, sarà definita come il tempo tra l’inizio del trattamento e la progressione/ricaduta di malattia o la morte per qualsiasi causa.
L'endpoint sarà valu |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio di fase II, in aperto |
| A phase II, open label clinical trial |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is defined by the last visit planned by the protocol 24 months after the start of treatment of the last patient (LPLV), that means approximately 42 months (3.5 years) after the study start. |
| La fine dello studio è definita dall'ultima visita programmata dal protocollo 24 mesi dopo l'inizio del trattamento dell'ultimo paziente (LPLV), ovvero circa 42 mesi (3,5 anni) dopo l'inizio dello studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 42 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 42 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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