| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Inoperable Cholangiocarcinoma |
| colangiocarcinoma inoperable |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bile duct cancer that cannot be removed with surgery |
| Cáncer del conducto biliar que no se puede extirpar con cirugía |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008594 |
| E.1.2 | Term | Cholangiocarcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - to assess the efficacy of fimaporfin induced PCI of gemcitabine complemented by systemic gemcitabine/cisplatin chemotherapy versus gemcitabine/cisplatin alone in patients with inoperable CCA by assessment of PFS |
| - Evaluar la eficacia de la IFQ de gemcitabina inducida por fimaporina, complementada con quimioterapia sistémica con gemcitabina/cisplatino, frente a gemcitabina/cisplatino en monoterapia en pacientes con CCA inoperable mediante la evaluación de la supervivencia libre de progresión (SLP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the longer-term efficacy in patients with inoperable CCA by assessment of OS;
2. To further assess of best overall response (BOR), objective response rate (ORR), duration of response (DoR), disease control rate (DCR) at 6 and 12 months, and change in tumour size per Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, version 1.1 (RECIST 1.1);
3. To assess the effects of fimaporfin-induced PCI on safety in terms of loco regional tumour related events and biliary complications;
4. To further assess the safety profile (adverse events [AEs], laboratory assessments, physical findings, and photosensitivity)
5. To further characterise the pharmacokinetic (PK) profile of fimaporfin in plasma;
6. To assess the health-related quality of life (HRQoL) and patient reported outcome (PRO) measures |
1. Evaluar la eficacia a largo plazo en pacientes con CCA inoperable mediante la evaluación de la supervivencia global(SG).
2. Evaluar mediante la evaluación de la mejor respuestaglobal (MRG), la tasa de respuestas objetivas (TRO), la duración de la respuesta (DR), la tasa de control de la enfermedad (TCE) a los 6 y 12 meses y la variación del tamaño del tumor según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1).
3. Evaluar los efectos de la IFQ inducida por fimaporina sobre la seguridad en cuanto a acontecimientos locorregionales relacionados con el tumor y complicaciones biliares.
4. Evaluar más detenidamente el perfil de seguridad (acontecimientos adversos [AA], evaluaciones analíticas,hallazgos físicos y fotosensibilidad) de • 5. Determinar mejor el perfil farmacocinético (FC) de fimaporina en plasma.
6. Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y medidas de resultados comunicados por los pacientes (RCP). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Capable of understanding the written informed consent, provides signed and witnessed written informed consent, and agrees to comply with protocol requirements;
2. Male or female patient ≥18 years of age;
3. Histopathologically/cytologically (C5) verified adenocarcinoma consistent with CCA;
4. Cholangiocarcinoma must be considered inoperable with respect to radical resection;
5. At least 1 lesion (measurable and/or non-measurable but evaluable) that can be accurately assessed at baseline and is suitable for repeated evaluation.
6. If metastatic, metastases must be limited to the liver parenchyma only and/or restricted only to the local lymph nodes with peritoneal engagement locally within close proximity to the hepatoduodenal ligament;
7. Biliary lesion causing bile obstruction that requires stenting and is accessible for PCI light treatment (i.e., extrahepatic CCA [perihilar or distal] only;
8. Adequate biliary drainage (either at least 50% of the liver volume, or at least 2 sectors), with no evidence of active uncontrolled infection (patients on antibiotics are eligible);
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1;
10. Estimated life expectancy of at least 12 weeks. |
1. Capaz de comprender el consentimiento informado por escrito, proporciona un consentimiento informado por escrito firmado y atestiguado, y acepta cumplir con los requisitos del protocolo;
2. Paciente masculino o femenino mayor de 18 años.
3. Adenocarcinoma verificado histopatológicamente / citológicamente (C5) compatible con CCA;
4. El colangiocarcinoma debe considerarse inoperable con respecto a la resección radical;
5. Al menos 1 lesión (medible y / o no medible pero evaluable) que puede evaluarse con precisión al inicio del estudio y es adecuada para una evaluación repetida.
6. Si es metastásico, las metástasis deben limitarse solo al parénquima hepático y / o restringirse solo a los ganglios linfáticos locales con compromiso peritoneal localmente cerca del ligamento hepatoduodenal;
7. Lesión biliar que causa una obstrucción biliar que requiere colocación de stent y que es accesible para el tratamiento con luz PCI (es decir, CCA extrahepática [perihiliar o distal] solamente;
8. Drenaje biliar adecuado (ya sea al menos el 50% del volumen del hígado, o al menos 2 sectores), sin evidencia de infección activa no controlada (los pacientes que toman antibióticos son elegibles);
9. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1;
10. Estimación de la esperanza de vida de al menos 12 semanas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previously received any prior anti-tumour (either local or systemic) treatment for CCA;
2. Severe visceral disease other than CCA;
3. Primary sclerosing cholangitis;
4. Porphyria or hypersensitivity to porphyrins;
5. An active second primary cancer, defined as one with a disease-free interval of <5 years before screening, with the exception of adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma or other non-melanomatous skin cancer, in situ carcinoma of the uterine cervix, or prostate cancer that is controlled by hormone therapy (patients may continue hormone therapy while on study);
6. Unable to undergo contrast-enhanced CT or MRI;
7. Currently participating in in any other interventional clinical trial;
8. Planned surgery, endoscopic examination, or dental treatment in the first 30 days after PCI treatment;
9. Co-existing ophthalmic disease likely to require slit-lamp examination within the first 90 days after PCI treatment;
10. Clinically significant and uncontrolled cardiac disease including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months prior to baseline, congestive heart failure, and arrhythmia requiring therapy, with the exception of extra systoles or minor conduction abnormalities and controlled and well treated chronic atrial fibrillation;
11. Known allergy or sensitivity to photosensitisers, (the active substance and/or any of the excipients); or chronic use of other photosensitising therapies (Section 5.5.3);
12. Known hypersensitivity to or contraindication to the use of gemcitabine (the active substance and/or any of the excipients);
13. Known hypersensitivity, or contraindication to the use of cisplatin (the active substance and/or any of the excipients);
14. Ataxia telangiectasia;
15. Upon the Investigator’s discretion, evidence of any other medical conditions (such as psychiatric illness, physical examination or laboratory findings) that may interfere with the planned PCI treatment, affect patient compliance or place the patient at high risk from treatment-related complications;
16. Significant hearing impairment;
17. Plans to have, or has recently had, vaccination with a live vaccine, including for yellow fever;
18. Concurrently receiving treatment with phenytoin;
19. Male patients unwilling to use highly effective contraception or female patients of childbearing potential unwilling to use a highly effective form of contraception such as the following:
- Hormonal contraceptives (oral, injectable, or patches),
- Intrauterine devices (hormonal-eluting or not)
- Bilateral tubal ligation
- Male sterilisation
- Double-barrier (condoms with spermicide)
Patients must continue the use of contraception during PCI treatment and subsequent chemotherapy, and for at least 6 months thereafter.
20. Breastfeeding women or women with a positive pregnancy test at baseline;
21. Inadequate bone marrow function as evidenced by one of the following:
- Absolute neutrophil count (ANC) <1.5 × 109/L
- Platelet count <100 × 109/L
- Haemoglobin <6 mmol/L (transfusion allowed);
22. Inadequate liver function despite satisfactory endoscopic or percutaneous biliary tree stenting, defined as:
- Serum (total) bilirubin persisting at >2.5 × the upper limit of normal (ULN) for the institution.
- Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >3.0 × ULN (>5 × ULN if liver metastases are present)
- Alkaline phosphatase (ALP) levels >5.0 × ULN;
23. Inadequate renal function, as determined by local practice for patients on fractionated platinum-based chemotherapy.Patients with creatinine clearance <45 mL/min must not be included. |
1. Anteriormente recibió un tratamiento antitumoral (ya sea local o sistémico) previo para la ACC;
2. Enfermedad visceral grave distinta de la ACC;
3. Colangitis esclerosante primaria;
4. Porfiria o hipersensibilidad a las porfirinas;
5. Un segundo cáncer primario activo, definido como uno con un intervalo libre de enfermedad de <5 años antes de la detección, con la excepción del carcinoma basocelular adecuadamente tratado, el carcinoma de células escamosas u otro cáncer de piel no melanomatoso, el carcinoma in situ del Cérvix uterino o cáncer de próstata controlado por terapia hormonal (los pacientes pueden continuar la terapia hormonal mientras están en estudio);
6. No se puede realizar una TC o una RM con contraste;
7. Participando actualmente en cualquier otro ensayo clínico de intervención;
8. Cirugía planificada, examen endoscópico o tratamiento dental en los primeros 30 días después del tratamiento con PCI;
9. Es probable que la enfermedad oftálmica coexistente requiera un examen con lámpara de hendidura dentro de los primeros 90 días después del tratamiento con PCI;
10. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y no controlada que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la línea de base, insuficiencia cardíaca congestiva y arritmia que requieren tratamiento, con la excepción de sístoles adicionales o anomalías de conducción menores y fibrilación auricular crónica controlada y bien tratada;
11. Alergia conocida o sensibilidad a los fotosensibilizadores, (el principio activo y / o cualquiera de los excipientes); o uso crónico de otras terapias de fotosensibilización (Sección 5.5.3);
12. Hipersensibilidad conocida o contraindicación para el uso de gemcitabina (el principio activo y / o cualquiera de los excipientes);
13. Hipersensibilidad conocida, o contraindicación para el uso de cisplatino (el principio activo y / o cualquiera de los excipientes);
14. Ataxia telangiectasia;
15. A discreción del investigador, evidencia de cualquier otra condición médica (como enfermedad psiquiátrica, examen físico o hallazgos de laboratorio) que pueda interferir con el tratamiento de PCI planificado, afecte el cumplimiento del paciente o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento
16. Discapacidad auditiva significativa;
17. Planes para recibir, o ha recibido recientemente, una vacuna con una vacuna viva, incluso para la fiebre amarilla;
18. Recibiendo simultáneamente tratamiento con fenitoína;
19. Pacientes varones que no están dispuestos a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos o mujeres en edad fértil que no desean usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, como los siguientes:
- anticonceptivos hormonales (orales, inyectables o parches),
- Dispositivos intrauterinos (liberadores de hormonas o no)
- Ligadura tubárica bilateral.
- Esterilización masculina.
- Doble barrera (condones con espermicida).
Los pacientes deben continuar con el uso de anticonceptivos durante el tratamiento con PCI y la quimioterapia posterior, y durante al menos 6 meses a partir de entonces.
20. Mujeres en período de lactancia o con una prueba de embarazo positiva al inicio del estudio;
21. Función inadecuada de la médula ósea como lo demuestra uno de los siguientes:
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1.5 × 109 / L
- Recuento de plaquetas <100 × 109 / L
- Hemoglobina <6 mmol / L (transfusión permitida);
22. Función hepática inadecuada a pesar de la colocación satisfactoria de la endoprótesis biliar endoscópica o biliar percutánea, definida como:
- Bilirrubina sérica (total) que persiste en> 2,5 × el límite superior de lo normal (ULN) para la institución.
- Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT)> 3.0 × ULN (> 5 × ULN si hay metástasis hepáticas)
- Niveles de fosfatasa alcalina (ALP)> 5.0 × ULN;
23. Función renal inadecuada, según lo determinado por la práctica local para pacientes con quimioterapia fraccionada basada en platino. No deben incluirse pacientes con un aclaramiento de creatinina <45 ml / min. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival is defined as the time from randomisation until the date of objective disease progression or death (by any cause in the absence of progression) regardless of whether the patient withdraws from therapy or receives another anti-cancer therapy prior to progression. |
| Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la progresión documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every 12 weeks |
| cada 12 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival: Overall survival (OS) is calculated as the time from randomisation to the date of death from any cause.
Best Overall Response: The BOR is the best response recorded from the start of the treatment until disease progression/recurrence (using the smallest measurements recorded since the treatment started as reference for progressive disease).
Objective Response Rate: The ORR is calculated as the proportion of patients with measurable disease at baseline who have at least one visit response with a CR or PR noted.
Duration of Response: The DoR is defined as the time from the first documented tumour response until the first documented disease progression, or death in the absence of disease progression.
Disease Control Rate: The DCR is defined as the proportion of patients with BOR of CR, PR or SD; it will be assessed at 6 and 12 months. |
Supervivencia global (SG), calculada como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la fecha de la muerte por cualquier causa.
Mejor respuesta global (MRG), la mejor respuesta registrada desde el comienzo del tratamiento hasta la progresión/recidiva de la enfermedad (utilizando las mediciones más pequeñas registradas desde el comienzo deltratamiento como referencia para la progresión de la enfermedad).
Tasa de respuestas objetivas (TRO), calculada como la proporción de pacientes con enfermedad mensurable en el momento basal que presenten respuesta en al menos una visita, con observación de una respuesta completa (RC) o parcial (RP).
Duración de la respuesta (DR), definida como el tiempo transcurrido entre la primera respuesta tumoral documentada y la primera progresión documentada de la enfermedad o la muerte en ausencia de progresión de la enfermedad.
Tasa de control de la enfermedad (TCE), definida como la proporción de pacientes con una MRG de RC, RP o enfermedad estable, evaluada a los 6 y 12 meses. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every 12 weeks |
| cada 12 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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