| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Leukocyte Adhesion Deficiency-I (LAD-I) |
| Deficiencia de adhesión leucocitaria tipo I (LAD-I). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Leukocyte Adhesion Deficiency-I (LAD-I) |
| Deficiencia de adhesión leucocitaria tipo I (LAD-I). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10018137 |
| E.1.2 | Term | Genetic anomalies of leukocytes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is the characterization of the safety and toxicity associated with infusion of investigational product: autologous CD34+ enriched cells transduced with the therapeutic LV (Chim.hCD18-LV).
A second primary objective is the survival, as determined by the proportion of patients which are alive at age 2 (24 months) and at least 1 year post-IMP infusion without allogeneic HSC transplant post-IMP infusion. |
El objetivo principal de este ensayo es evaluar la seguridad y la toxicidad asociada con la infusión del medicamento en investigación: células enriquecidas CD34+ autólogas transducidas con el vector lentiviral terapéutico (Chim.hCD18-LV).
Un segundo objetivo primario es la supervivencia, determinada por la proporción de pacientes vivos a la edad de 2 años (24 meses) y al menos 1 año post-infusión del medicamento en investigación sin trasplante alogénico de HSC post-infusión del medicamento en investigación. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Determination whether infusion of IMP results in increase in the percentage of neutrophils expressing CD18 to at least 10%.
• Determination of whether infusion of IMP results in VCN/cell of at least 0.1 in peripheral blood (PB) neutrophils carrying the therapeutic Chim.hCD18-LV provirus at 6 months post-infusion.
• Determination of the incidence and severity of bacterial or other infections (subsequent to hematopoietic reconstitution).
• Evaluation of decreases (partial or to normal levels) of LAD-I-associated neutrophilia. Evaluation of resolution (partial or complete) of any underlying skin rash or periodontal abnormalities.
• Assessment of overall survival (beyond age 24 months and beyond the initial year subsequent to investigational therapy). |
-Determinar si la infusión del medicamento en investigación resulta en un incremento del porcentaje de neutrófilos que expresan CD18 hasta al menos el 10%.
-Determinar si la infusión del medicamento en investigación resulta en VCN/célula de al menos 0.1 en neutrófilos de sangre periférica (PB) que portan el vector terapéutico Chim.hCD18-LV al menos 6 meses post-infusión.
-Determinación de la incidencia y severidad de infecciones bacterianas o de otra naturaleza (posterior a la reconstitución hematopoyética).
-Evaluación de disminuciones (parcial o a niveles normales) de neutrofilia asociada a LAD-I. Evaluación de resolución (parcial o completa) de cualquier erupción cutánea o anomalías periodontales subyacentes.
-Evaluación de la supervivencia global (más allá de los 24 meses de edad y más allá del año inicial posterior a la terapia en investigación). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. A confirmed diagnosis of severe LAD-I as demonstrated by flow cytometry indicating CD18 expression on <2% neutrophils (polymorphonuclear neutrohils [PMNs]). (Patients in which CD18+ PMNs are >2% will be considered eligible with <2% CD11a or CD11b expressing PMNs and if there is a documented ITGB2 mutation and clinical history consistent with LAD-I (or known family history).
2. At least one (1) prior significant bacterial or fungal infection (US National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], v5.0, Grade greater than or equal 2). This criteria is not required for patients with documented family history who meet the above inclusion criteria.
3. Age greater than or equal 3 months.
4. Considered to be an appropriate candidate for autologous transplantation of HSCs.
5. A competent custodial parent with legal capacity to execute an EC-approved consent form must be available to participate in the consent process. (Informed assent will be sought from capable patients, in accordance with the directive of the EC and with local requirements.)
6. Ability to comply with trial procedures including investigational therapy and follow-up evaluations. |
1. Diagnóstico confirmado de LAD-I severa demostrado por citometría de flujo indicativa de una expresión de CD18 en <2% de los neutrófilos (neutrófilos polimorfonucleares [PMNs]). (Pacientes en los que el número de PMNs CD18+ sea >2%, serán considerados elegibles si presentan <2% de PMNs que expresen CD11a o CD11b y si hay una mutación documentada de ITGB2 y una historia clínica consistente con LAD-I (o historia familiar conocida).
2. Al menos una (1) infección bacteriana o fúngica significativa (según los criterios de terminología común del Instituto Nacional Cáncer de EE. UU. [NCI] para Eventos Adversos [CTCAE], v5.0, Grado mayor o igual a 2). Este criterio no es requerido en pacientes con una historia familiar documentada que cumplan el criterio de inclusión anterior.
3. Edad mayor o igual a 3 meses.
4. Considerado un candidato apropiado para un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCs).
5. Uno de los padres del menor con custodia sobre el mismo y con capacidad legal para firmar un formulario de consentimiento informado aprobado en la CE debe estar disponible para participar en el proceso de
consentimiento. (Asentimiento informado será solicitado a aquellos pacientes capacitados, de acuerdo con la directiva de la CE y de los requerimientos locales).
6. Capacidad para cumplir con los procedimientos del ensayo incluyendo la terapia en investigación y las evaluaciones de seguimiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Availability of a medically-eligible human leukocycte antigen (HLA)-identical sibling donor transplant. Patients may not be included in this trial as an alternative to a clinically-indicated and feasible HLA-matched sibling donor HSC transplant. If an HLA-identical sibling is identified, but mPB or BM HSC collection is not feasible (for example: donor is in utero, is a newborn from whom cord blood was not collected, or is unable to undergo donation procedure because of medical impairments), then inclusion may be permitted per the Principal Investigator discretion.
2. Hepatic dysfunction as defined by either:
• Bilirubin > 1.5 × the upper limit of normal (ULN) or
• Alanine aminotransferase (ALT) or asparate aminotransferase (AST) >2.5×ULN
3. Renal dysfunction as defined by either Grade 3 or higher abnormalities in serum sodium, potassium, calcium, magnesium or phosphate as defined by NCI CTCAE v5.0, or the requirement for either peritoneal dialysis or hemodialysis.
4. Pulmonary dysfunction as defined by either:
• Need for supplemental oxygen during the prior 2 weeks (in absence of acute infection).
• Oxygen saturation (by pulse oximetry) <90%.
5. Evidence of active metastatic or locoregionally advanced malignancy (including hematologic malignancy) for which survival is anticipated to be less than 3 years.
6. Serious infections with persistent bloodstream pathogens at time of trial entry. (Patients with active infections [e.g., unresolved ulcerative lesions, skin or oral infections] are permitted as long as appropriate antibiotic therapy has been [or is being] administered).
7. Any medical or other contraindication for both leukopheresis and BM harvest procedure, as determined by the treating investigator.
8. Any medical or other contraindication for the administration of conditioning therapy, as determined by the treating investigator.
9. Significant medical conditions, including documented human immunodeficiency virus (HIV) infection, poorly-controlled diabetes, poorly-controlled hypertension, poorly-controlled cardiac arrhythmia or congestive heart failure; or arterial thromboembolic events (including stroke or myocardial infarction) within the 6 prior months.
10. Any medical or psychiatric condition that in the opinion of the Investigator renders the patient unfit for trial participation or at higher than acceptable risk for participation. |
1. Disponibilidad de un trasplante de donante compatible médicamente elegible con un HLA (antígeno leucocitario humano) idéntico. Los pacientes no se incluirán en este ensayo como una alternativa a un trasplante de HSCs
indicado clínicamente y factible de un hermano donante con HLA idéntico. Si se identifica un hermano HLAidéntico, pero la colecta de HSCs de mPB (movilización en sangre periférica) o de BM (médula ósea) no es factible
(por ejemplo, si el donante es no nacido, es un recién nacido del que no se recolectó sangre del cordón umbilical o no puede someterse a un procedimiento de donación debido a impedimentos médicos), entonces la inclusión puede ser permitida a criterio del Investigador Principal.
2. Disfunción hepática definida por:
-Bilirrubina > 1.5 × límite normal superior (ULN) o
-Alanina aminotransferasa (ALT) o asparato aminotransferasa (AST) >2.5×ULN
3. Disfunción renal definida por Grado 3 o anormalidades superiores en sodio, potasio, calcio, magnesio o fosfato séricos como están definidas por NCI CTCAE v5.0, o la necesidad de diálisis peritoneal o hemodiálisis.
4. Disfunción pulmonar definida por cualquiera de los siguientes:
-Necesidad de suplemento de oxígeno durante las dos semanas previas (en ausencia de una infección aguda).
-Saturación de oxígeno (por oximetría de pulso) <90%.
5. Evidencia de malignidad metastásica o local avanzada activa (incluyendo malignidad hematológica) para la cual se anticipa una supervivencia menor a 3 años.
6. Infección seria por patógenos persistentes en sangre en el momento de entrar al ensayo. (Pacientes con infecciones activas [i.e. lesiones ulcerosas no resueltas, infecciones orales o de piel] serán admitidos siempre que un
tratamiento antibiótico haya sido [o esté siendo] administrado).
7. Cualquier contraindicación médica o de otra naturaleza para la leucoaféresis o la colecta de médula ósea (BM), determinada por el investigador responsable del tratamiento.
8. Cualquier contraindicación médica o de otra naturaleza para la administración de la terapia de acondicionamiento, según sea determinado por el investigador responsable del tratamiento.
9. Condiciones médicas relevantes, incluyendo infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, diabetes mal controlada, hipertensión mal controlada, arritmia cardiaca mal controlada o fallo cardiaco congestivo; o eventos tromboembólicos arteriales (incluido un accidente
cerebrovascular o infarto de miocardio) en los 6 meses previos.
10. Cualquier condición médica o psiquiátrica que en opinión del Investigador haga que el paciente no sea apto para la participación en el ensayo o presente un riesgo mayor del aceptable para su participación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the proportion of patients alive at age 2 (24 months) and at least 1 year post-IMP infusion without allogeneic HSC transplant post-IMP infusion |
| La variable principal de eficacia es la proporción de pacientes vivos a la edad de 2 (24 meses) y al menos 1 año después de la infusión de IMP sin alotrasplante de HSC después de la infusión de IMP |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 2 years after infusion |
| Hasta 2 años después de la infusión |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Determination of whether at least 10% of PB neutrophils show CD18 expression, and evaluation of increased expression of additional beta-2 integrin components CD11a and CD11b in PB neutrophils, as determined by flow cytometry. .
• Decrease from pre-infusion (partial or to normal levels) of LAD-I-associated neutrophilia.
• Incidence of hospitalizations or outpatient-based treatments for systemic bacterial, fungal, or viral infections (including, but not limited to, CMV infections).
Insertional mutagenesis: Evaluation of gene modified clonal repertoire and lentiviral insertion site analysis in blood and, if feasible, bone marrow cells via MGS-PCR
• Replication competent lentivirus (RCL) (if necessary in settings where there is clinical suspicion of unexplained viral illness, or where otherwise required) in blood.
• Immunogenicity: evidence of antibodies against CD18 (or other B2-integrin components CD11a or CD11b) in blood (serum) (if necessary in settings where there is clinical suspicion of immunogenic response or evidence of decreasing CD18 expression)
• Incidence of respiratory complications (including but not limited to pneumonitis)
• Incidence of hepatic complications (including, but not limited to, veno-occlusive disease (VOD) |
Determinación de si al menos 10% de los neutrófilos PB muestran expresión de CD18, y evaluación del aumento de la expresión de los componentes CD11a y CD11b de la integrina beta-2 adicionales en neutrófilos PB, según se determina por citometría de flujo.
-Disminución de la neutrofilia preinfusión (parcial o niveles normales) asociada a LAD-I.
-Incidencia de hospitalizaciones o tratamientos ambulatorios para infecciones bacterianas, fúngicas o víricas sistémicas (que incluyen, entre otras, infecciones por CMV).
Mutagénesis insercional: evaluación del repertorio clonal modificado genéticamente y el análisis del sitio de inserción lentiviral en sangre y, de ser posible, células de médula ósea mediante MGS-PCR
-Lentivirus de replicación competente (RCL) (si es necesario en situaciones donde existe una sospecha clínica de enfermedad viral inexplicable, o cuando se requiera) en sangre.
-Inmunogenicidad: evidencia de anticuerpos contra CD18 (u otros componentes de integrina B2 CD11a o CD11b) en sangre (suero) (si es necesario en entornos donde existe una sospecha clínica de respuesta inmunogénica o evidencia de disminución de la expresión de CD18)
-Incidencia de complicaciones respiratorias (que incluyen pero no se limitan a neumonitis)
-Incidencia de complicaciones hepáticas (que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad venooclusiva (VOD) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 2 years after infusion |
| Hasta 2 años después de la infusión |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The trial will end when the last patient-last visit is performed |
| El estudio finalizará cuando se haya realizado la última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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