| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| ADVANCED OVARIAN CANCER |
| CARCINOMA OVARICO IN FASE AVANZATA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ADVANCED OVARIAN CANCER |
| CARCINOMA OVARICO IN FASE AVANZATA |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10054913 |
| E.1.2 | Term | Serous cystadenocarcinoma ovary |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • Pathological complete response after 3 cycles of NACT including Olaparib and weekly Carboplatin-Paclitaxel in BRCAmut advanced HGSOC women. |
| Valutare la risposta patologica completa dopo tre cicli di chemioterapia neoadiuvante secondo lo schema carboplatino-paclitaxel settimanale ed olaparib nelle pazienti con carcinoma ovarico in fase avanzata e mutazione del BRCA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To determine the Objective Response Rate (ORR), defined as the percentage of patients with an objective response as determined by RECIST 1.1; |
| determinare la risposta oggettiva alla terapia secondo i criteri RECIST 1.1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: 1
Date: 04/11/2018
Title: The NUVOLA TRIAL: Neoadjuvant chemoteraphy in Unresectable oVarian cancer with OLAparib and weekly carboplatin plus paclitaxel. A phase II open-label multi-centre study. Translational substudy
Objectives: Byomarkers evaluation for response to olaparib
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Farmacogenomica
Versione: 1
Data: 04/11/2018
Titolo: Studio di fase II in aperto multicentrico per valutare l’efficacia e la sicurezza di Olaparib in combinazione alla chemioterapia neoadiuvante con carboplatino-paclitaxel settimanale in pazienti con mutazione di BRCA e carcinoma ovarico avanzato” SOTTOSTUDIO RICERCA TRASLAZIONALE
Obiettivi: Valutare la presenza di biomarcatori predittivi di risposta a olaparib
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
criteria:
1. Pathologically confirmed advanced high grade serous or endometrioid ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer;
2. Female, aged at least 18 years;
3. Documented mutation in BRCA1 or BRCA2 germline and/or somatic that is predicted to be deleterious or suspected deleterious (known or predicted to be detrimental/lead to loss of function);
4. FIGO stages III-IV primary ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancers not suitable of primary cytoreductive surgery (Criteria for Neaodjuvant Chemotherapy despite to Primary Surgery: clinical conditions; Fagotti score > 8, small bowel carcinosis, mesenteric retraction);
5. Measurable disease according to RECIST criteria 1.1;
6. ECOG performance status 0 or 1;
7. Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) = institutional lower limit of normal;
8. Patients must have a life expectancy of >16 weeks;
9. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment as defined below:
a. Haemoglobin = 10.0 g/dL and no blood transfusions in the 28 days prior to entry/randomisation (choose whichever is most applicable to the study)
b. Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 109/L
c. No features suggestive of MDS/AML on peripheral blood smear
d. White blood cells (WBC) > 3x109/L
e. Platelets count = 100 x 109/L
f. Total bilirubin = 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN)
g. AST (SGOT)/ALT (SGPT) = 2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present in which case it must be = 5x ULN
h. Creatinine clearance estimated using the Cockcroft-Gault equation of =51 mL/min using the Cockcroft-Gault equation.
Estimated creatinine clearance =[ (140-age [years]) x weight (kg) (x F)] /[serum creatinine (mg/dL) x 72]; where F=0.85 for females
10. No other invasive malignancy within the past 3 years except non-melanoma skin cancer or in situ cervical cancer (patients with previous cancers may be enrolled providing that no recurrences have be reported in the last 3 years);
11. Written Informed Consent;
12. Postmenopausal status defined as:
• Amenorrheic for 1 year or more following cessation of exogenous hormonal treatments
• Luteinizing hormone (LH) and Follicle stimulating hormone (FSH) levels in the post menopausal range for women under 50
• Radiation-induced oophorectomy with last menses >1 year ago
• Chemotherapy-induced menopause with >1 year interval since last menses
• Surgical sterilisation (bilateral oophorectomy or hysterectomy)
or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test during screening part 1, within 28 days of study treatment and confirmed prior to treatment on day 1;
13. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations;
14. For inclusion in the optional exploratory genetic and the optional biomarker research, patients must provide informed consent for genetic and for biomarker research |
1. Carcinoma avanzato di alto grado sieroso o endometrioide dell’ovaio, delle tube di Falloppio o tumore peritoneale primario;
2. Donne di almeno 18 anni di età;
3. Mutazione documentata germinale e/o somatica di BRCA1 o BRCA2 che si prevede sia deleteria o sospetta deleteria (nota o prevista per essere dannosa/portare alla perdita della funzione);
4. Carcinoma ovarico primario, peritoneale primario o tube di Falloppio stadio FIGO III-IV non adatto alla chirurgia citoriduttiva primaria (Criteri per la chemioterapia neoadiuvante rispetto alla chirurgia primaria: condizioni cliniche, Fagotti score > 10, carcinosi dell'intestino tenue, retrazione mesenterica);
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
6. Performance Status ECOG 0 o 1;
7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) = limite inferiore della norma;
8. Aspettativa di vita> 16 settimane;
9. Normale funzione di organo e midollo osseo misurate entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento di studio come definito di seguito:
a. Emoglobina = 10,0 g/dL e nessuna trasfusione di sangue nei 28 giorni precedenti l'ingresso/randomizzazione (scegliere quale sia più applicabile allo studio)
b. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) = 1,5 x 109/L
c. Nessuna caratteristica suggestiva di MDS/AML sullo striscio di sangue periferico
d. Globuli bianchi (WBC)> 3x109/L
e. Conta piastrinica = 100x109/L
f. Bilirubina totale = 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
g. AST (SGOT) / ALT (SGPT) = 2,5 x limite superiore a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere = 5x ULN
h. Clearance della creatinina stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault di =51 mL / min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.
i. Clearance della creatinina stimata = [(140 anni [anni]) x peso (kg) (x F)] / [creatinina sierica (mg / dL) x 72]; dove F = 0,85 per le femmine
10. Nessun altro tumore maligno invasivo negli ultimi 3 anni ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o il carcinoma cervicale in situ (i pazienti con tumori precedenti possono essere arruolati a condizione che non siano state segnalate recidive negli ultimi 3 anni);
11. Consenso informato scritto;
12. Stato postmenopausale definito come:
• Amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione di trattamenti ormonali
• Livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range post menopausale per le donne sotto i 50 anni
• Ooforectomia indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa
• Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo maggiore di 1 anno dalle ultime mestruazioni
• Sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia) o evidenza di stato di non gravidanza per donne in età fertile: test di gravidanza su siero o urinario negativo prima del test Myriad BRCA durante lo screening 1, entro 28 giorni dal trattamento di studio e confermato prima del trattamento il giorno 1;
13. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compresi i trattamenti in corso e le visite programmate e gli esami;
14. Per l'inclusione nella genetica esplorativa facoltativa e nella ricerca facoltativa sui biomarcatori, i pazienti devono fornire il consenso informato per la ricerca genetica e per la ricerca di biomarcatori; |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients should not enter the study if any of the following exclusion criteria are fulfilled:
1. History of another neoplastic disease (except basal cell carcinoma or cervical carcinoma in situ adequately treated) unless in remission for 3 years or longer
2. Other serious illnesses, such as:
• Congestive heart failure or angina pectoris; myocardial infarction within 3 months before enrolment; uncontrolled arterial hypertension or arrhythmias
• Psychiatric disorder that prevents compliance with protocol
• Uncontrolled seizures
• Active viral hepatitis; or chronic liver disease
• Active infection
• Any other unstable medical conditions
3. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study site).
4. Non defective BRCA status or BRCA 1 and/or BRCA2 mutations that are considered to be non detrimental (e.g.“Variants of uncertain clinical significance” or “Variant of unknown significance”or “Variant, favor polymorphism” or “benign polymorphism” etc)
5. Patients with early stage disease (FIGO Stage I, IIA, IIB or IIC)
6. Patients who have previously received chemotherapy or radiotherapy for any abdominal or pelvic tumour, including treatment for prior diagnosis at an earlier stage for their ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer. (Patients who have received prior adjuvant chemotherapy for localised breast cancer may be eligible, provided that it was completed more than three years prior to registration, and that the patient remains free of recurrent or metastatic disease).
7. Patients with synchronous primary endometrial cancer, or a past history of primary endometrial cancer, unless all of the following conditions are met: Stage not greater than I-A; no more than superficial myometrial invasion, without vascular or lymphatic invasion; no poorly differentiated subtypes, including papillary serous, clear cell or other FIGO Grade 3 lesions.
8. Participation in another clinical study with an investigational product
9. Any previous treatment with PARP inhibitor, including olaparib.
10. Resting ECG with QTc > 470 msec on 2 or more time points within a 24 hour period or family history of long QT syndrome
11. Concomitant use of known potent CYP3A4 inhibitors such as ketoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin and nelfinavir. The required washout period prior to starting olaparib is 2 weeks.
12. Persistent toxicities (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2 caused by previous cancer therapy, excluding alopecia.
13. Patients with myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukaemia (AML) or with features suggestive of MDS/AML.
14. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases. A scan to confirm the absence of brain metastases is not required. The patient can receive a stable dose of corticosteroids before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment. Patients with spinal cord compression unless considered to have received definitive treatment for this and evidence of clinically stable disease for 28 days.
15. Major surgery within 2 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery.
16. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication, including gastrectomy.
17. Breast feeding women. |
1. Storia di un'altra malattia neoplastica (eccetto carcinoma basocellulare o carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato) a meno che non sia in remissione per 5 anni o più
2. Altre malattie gravi come:
Insufficienza cardiaca congestizia o angina pectoris; infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'arruolamento; ipertensione arteriosa incontrollata o aritmie
• Disturbo psichiatrico che impedisce le procedure previste dal protocollo
• Attacchi epilettici incontrollati
• Epatite virale attiva; o malattia epatica cronica
• Infezione attiva
• Qualsiasi altra condizione medica instabile
3. Coinvolgimento nella pianificazione e/o nella conduzione dello studio (sia per il personale di AstraZeneca che per il personale del centro).
4. Stato BRCA non alterato o mutazioni BRCA 1 e/o BRCA2 considerate non detrimentali (ad es. "Varianti di significato clinico incerto" o "Variante di significato sconosciuto" o "Variante, polimorfismo favorevole" o "polimorfismo benigno" ecc. )
5. Pazienti con malattia in fase iniziale (stadio FIGO I, IIA, IIB o IIC)
6. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto chemioterapia o radioterapia per qualsiasi tumore addominale o pelvico, incluso il trattamento per una diagnosi precedente in uno stadio precoce di tumore ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario. (I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante per carcinoma mammario localizzato possono essere eleggibili, a condizione che siano stati completati più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia recidiva o metastatica).
7. Pazienti con carcinoma endometriale primario sincrono o storia pregressa di carcinoma endometriale primario, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni seguenti: Stadio non superiore a I-A; non più di invasione miometriale superficiale, senza invasione vascolare o linfatica; non sottotipi scarsamente differenziati, tra cui sierose papillari, cellule chiare o altre lesioni FIGO di grado 3.
8. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale
9. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib.
10. ECG a riposo con QTc> 470 msec su 2 o più intervalli temporali entro un periodo di 24 ore o una storia familiare di sindrome del QT lungo
11. Uso concomitante di inibitori potenti noti del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare l'olaparib è di 2 settimane.
12. Tossicità persistente (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) > di secondo grado causata da una precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
13. Pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) / leucemia mieloide acuta (LMA) o con caratteristiche suggestive di MDS / AML.
14. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è richiesta una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione midollare a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e con evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
15. Chirurgia maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio, i pazienti devono aver recuperato da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
16. Pazienti incapaci di ingerire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio, inclusa la gastrectomia.
17. Donne in allattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The study primary endpoint will be the complete pathological response, defined as absence of residual neoplastic cells in all the surgical specimens, including the adnexa. |
| • Risposta patologica completa dopo 3 cicli di NACT con Olaparib e Carboplatino-Paclitaxel settimanale nelle donne con HGSOC avanzate BRCAmutate |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- To determine the Objective Response Rate (ORR), defined as the percentage of patients with an objective response as determined by RECIST 1.1;
- To determine the rate of optimal surgical cytoreduction (SCR) at interval debulking surgery;
- To assess tumour response to paclitaxel plus carboplatin with olaparib as measured by CA-125 tumour marker during the neoadjuvant treatment and after debulking surgery;
- To determine the tolerability and toxicity grade experienced by each patient, for each toxicity, according to NCI-CTCAE v. 4.0;
Progression-free survival duration is defined as the time elapsed between treatment initiation and tumour progression assessed by RECIST or death from any cause, whichever occurs first.
Overall Survival (OS), defined in each patient will be calculated from the date of the first dose of study treatment to death from any cause. |
• Determinare il tasso di risposta obiettiva (ORR), definito come la percentuale di pazienti con una risposta obiettiva determinata da RECIST 1.1
• Determinare il tasso di citoriduzione chirurgica ottimale (SCR) all'intervento chirurgico di debulking;
• Valutare la risposta a paclitaxel più carboplatino ed olaparib attraverso il marcatore tumorale CA-125 durante il trattamento neoadiuvante e dopo la chirurgia di debulking;
• Determinare il grado di tollerabilità e tossicità riscontrato da ciascun paziente, per ciascuna tossicità, secondo NCI-CTCAE v. 4.0;
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come il tempo intercorso dalla prima dose di trattamento in studio alla data di prima progressione radiologica della malattia secondo i RECIST 1.1, progressione clinica o morte per qualsiasi causa (in assenza di progressione);
• Sopravvivenza globale (OS), definita in ciascun paziente come il tempo dalla prima dose di trattamento in studio alla data del decesso per qualsiasi causa |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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