| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult patients at high-risk to develop post-stroke epilepsy |
| Pacientes adultos con alto riesgo de desarrollar epilepsia post-ictus |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients at high-risk to develop post-stroke epilepsy |
| Pacientes adultos con alto riesgo de desarrollar epilepsia post-ictus |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10076982 |
| E.1.2 | Term | Post stroke epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess if eslicarbazepine acetate (ESL) treatment (started within 96 hours after stroke occurrence and continued for 30 days) changes the incidence of unprovoked seizures (USs) within the first 6 months after randomisation as compared to placebo. |
| Evaluar si el tratamiento con acetato de eslicarbazepina (ESL) (iniciado en un plazo de 96 horas tras un ictus e ininterrumpido durante 30 días) cambia la incidencia de las crisis epilépticas no provocadas (unprovoked seizures, USs) durante los 6 primeros meses después de la aleatorización en comparación con el placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess if ESL treatment (started within 96 hours after stroke occurrence and continued for 30 days) 1. changes the incidence of USs within the first 12 months after randomisation as compared to placebo 2. changes the incidence of USs during the course of the trial - until 18 months after randomisation as compared to placebo
3.To assess the number of acute symptomatic seizures 4.Time to first US after randomisation 5.Time to first US after stroke occurrence 6.Number and 4-week rate of USs 7.Functional outcome, assessed by Barthel Index original 10-item version 8.Functional outcome, assessed by National Institutes of Health Stroke Scale 9.Post-stroke depression, assessed by Patient Health Questionnaire 10.Overall survival 11.Treatment emergent adverse events incl. findings from physical and neurological examinations 12.Laboratory parameters 13.Vital signs 14.Electrocardiogram 15. Suicidal ideation and behaviour, assessed by PHQ-9 |
1.Evaluar si el tratamiento con ESL (iniciado en un plazo de 96 horas tras un ictus e ininterrumpido durante 30 días) cambia la incidencia de las USs durante los 12 primeros meses después de la aleatorización en comparación con el placebo. 2.Evaluar si el tratamiento con ESL (iniciado en un plazo de 96 horas tras un ictus e ininterrumpido durante 30 días) cambia la incidencia de las USs durante todo el ensayo, hasta 18 meses después de la aleatorización en comparación con el placebo. 3.Evaluar el número de crisis epilépticas sintomáticas agudas (acute symptomatic seizures, ASs).Evaluar el efecto del tratamiento con ESL durante el periodo de seguimiento de 18 meses en lo que respecta al: 4.Tiempo hasta la primera US tras la aleatorización. 5.Tiempo hasta la primera US tras un ictus. 6.Número y frecuencia a las 4 semanas de las CENP.
Referir al documento "Resumen Protocolo" para texto completo en español. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet ALL of the following criteria:
1. Male or female patient aged 18 years or above.
2. Acute intracerebral haemorrhage with a CAVE score ≥ 3 or acute ischaemic stroke with a SeLECT score ≥ 6, in each case confirmed by magnetic resonance imaging (MRI)/computed tomography (CT).
3. Time of stroke occurrence is known and V1b is planned within 96 hours.
4. Brain scan analysis has reliably excluded structural brain lesions that can mimic stroke, e.g. cerebral tumour or brain abscess, etc.
5. a. Patient is able to give informed consent and to write and has signed written informed consent OR
b. Patient is able to give informed consent, but unable to write and has provided verbal witnessed consent OR
c. Patient is unable to give informed consent, but likely to regain this ability until V2, and the informed consent is deferred OR
d. Patient is unable to give informed consent, but likely to regain this ability until V2, and patient’s legal representative (according to the respective national/local requirements) has provided written informed consent.
6. Female patients without childbearing potential (2 years postmenopausal, bilateral oophorectomy or tubal ligation, or complete hysterectomy) are eligible. Female patients with childbearing potential must not be pregnant as confirmed by a negative pregnancy test and sexually active females must use a medically acceptable effective non-hormonal method of contraception up to the end of the current menstrual cycle after stopping treatment. Acceptable methods for women are surgical intervention (e.g. bilateral tubal occlusion), intrauterine device, double-barrier methods, true sexual abstinence (i.e. when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient) and vasectomised male partner, provided that he is the sole partner of that patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
The requirements of the relevant ethics committees must be adhered to at all times. Written or verbal witnessed informed consent from the patient must be obtained until V2.
Inclusion criteria at V1b
7. V1b is within 96 hours after stroke occurrence.
Inclusion criteria at V2 (only applicable for patients who were unable to give informed consent at V1a.)
8. a. Patient is able to give informed consent and to write and has signed a written informed consent OR
b. Patient is able to give informed consent, but unable to write and has provided verbal witnessed consent. |
1.Hombres o mujeres de 18 o más años de edad.
2.Hemorragia intracerebral aguda con puntuación en la escala CAVE ≥ 3 o ictus isquémico agudo con puntuación en la escala SeLECT ≥ 6, en cada caso verificado por resonancia magnética nuclear (RMN)/tomografía axial computerizada (TAC).
3.Se conoce la hora en la que se produjo el ictus y la visita V1b se organiza en un plazo de 96 horas.
4.La gammagrafía cerebral ha excluido con fiabilidad lesiones cerebrales estructurales que pueden imitar los síntomas de un ictus, p. ej. tumor cerebral o absceso cerebral, etc.
5.a. El paciente puede escribir y es capaz de dar su consentimiento informado, y ha firmado un consentimiento informado por escrito, O
b.el paciente es capaz de dar su consentimiento informado pero no puede escribir, y ha dado su consentimiento oral frente a un testigo, O
c.el paciente no es capaz de dar su consentimiento informado, pero es posible que recupere esta capacidad antes de la visita V2, por lo que se aplaza el consentimiento informado, O
d.el paciente no es capaz de dar su consentimiento informado, pero es posible que recupere esta capacidad antes de la visita V2, y su representante legal (conforme a los correspondientes requisitos nacionales/locales) ha dado consentimiento informado por escrito.
6.Las pacientes sin posibilidad de quedar embarazadas (2 años después de la menopausia, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas, o histerectomía completa) pueden participar. Las pacientes con posibilidad de quedar embarazadas no deben estar embarazadas, lo que debe confirmarse con una prueba de embarazo negativa, y las mujeres sexualmente activas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz no hormonal que sea aceptable desde el punto de vista médico hasta que finalice su actual ciclo menstrual después de suspender el tratamiento. Entre los métodos aceptables para mujeres figuran las intervenciones quirúrgicas (p. ej. oclusión de las trompas), dispositivo intrauterino, métodos de barrera doble, verdadera abstinencia sexual (es decir, cuando esto se adapta al estilo de vida habitual y preferido de la paciente) y pareja masculina vasectomizada, siempre que esta sea la única pareja de la paciente. La abstinencia periódica (p. ej. métodos del calendario, la ovulación, sintotérmico, posovulatorio) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.
Se deben cumplir en todo momento los requisitos de los relevantes comités de ética. Antes de la visita V2 se debe obtener el consentimiento informado del paciente oralmente o por escrito ante testigos.
Criterios de inclusión en la visita V1b
7.La visita V1b tiene lugar en un plazo de 96 horas desde el ictus.
Criterios de inclusión en la visita V2 (solo procede para los pacientes que fueron incapaces de dar su consentimiento informado en visita V1a.)
8. a. El paciente es capaz de escribir y dar su consentimiento informado, y ha firmado un consentimiento informado por escrito, O
b. el paciente es capaz de dar su consentimiento informado pero no puede escribir, y ha dado su consentimiento oral frente a un testigo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients are to be excluded from the trial for ANY ONE of the following reasons:
1. Contraindication to ESL, i.e. known hypersensitivity to ingredients of ESL formulation or other carboxamide derivatives (e.g., oxcarbazepine, carbamazepine), or second or third degree atrioventricular (AV) block not corrected with a permanent pacemaker.
2. Known Han Chinese or Thai ancestry.
3. History of previous stroke (other than the one described in inclusion criteria no. 2 - 3).
4. Sinus venous thrombosis.
5. Spontaneous sub-arachnoid haemorrhage due to e.g. aneurysmatic or arteriovenous malformation.
6. History of USs prior to primary stroke.
7. Impaired pre-stroke level of function, i.e. modified Rankin Scale (mRS) score > 3 prior to first stroke occurrence.
8. History of AED use before primary stroke within the last 5 years as defined in the list of not allowed AEDs.
9. Use of ESL, unless provided as IMP of this trial, and oxcarbazepine.
10. Severe hepatic impairment.
11. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2 (measured at V1a).
12. Known or suspected acute or chronic alcoholism, delirium tremens, or toxic psychosis.
13. History of suicidal ideation or suicide attempt within the past 3 years.
14. Presence of any other significant or progressive/unstable medical condition that, in the opinion of the investigator, would compromise evaluation of the trial treatment or may jeopardise the patient’s safety, compliance or adherence to protocol requirements, such as significant psychiatric, cardiovascular, respiratory, metabolic, endocrine, haematologic, infectious or neurological disease.
15. For women: Pregnancy or breast-feeding.
16. Previous enrolment in this trial or participation in any other investigational drug trial within the past 30 days (or 5 half-lives of IMP whichever is longer) prior to V1a.
17. Persons committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or other authorities.
18. Employees of the investigator or trial centre, with direct involvement in the proposed trial or other studies under the direction of that investigator or trial centre, as well as family members of the employees or the investigator. |
Se excluirá a pacientes del ensayo por CUALQUIERA de los siguientes motivos:
1.Contraindicaciones del ESL, es decir, hipersensibilidad conocida a los ingredientes de la formulación del ESL u otros derivados de la carboxamida (p.ej., oxcarbazepina, carbamazepina), o bloqueo auricoventricular (AV) de segundo o tercer grado que no se haya rectificado con un marcapasos permanente.
2.Ascendencia conocida tailandesa o de etnia Han china.
3.Antecedentes de ictus (distinto al descrito en los criterios de inclusión n.º 2 - 3).
4.Trombosis del seno venoso.
5.Hemorragia subaracnoidea espontánea debida, por ejemplo, a una malformación arteriovenosa o aneurismática.
6.Antecedentes de USs antes del ictus primario.
7.Nivel funcional alterado antes del ictus, es decir, puntuación en la escala Rankin modificada (mRS) > 3 antes del primer episodio de ictus.
8.Antecedentes de uso de antiepilépticos antes del ictus primario durante los últimos 5 años, según se define en la lista de antiepilépticos no permitidos.
9.Uso de ESL, excepto el facilitado como IMP de este ensayo, y oxcarbazepina.
10.Alteración hepática grave.
11.Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (comprobada en la visita V1a).
12.Alcoholismo crónico o agudo conocido o sospechado, delirium tremens, o psicósis tóxica.
13.Antecedentes de ideas suicidas o intento de suicidio durante los 3 últimos años.
14.Presencia de cualquier otra enfermedad significativa o progresiva/inestable que, en opinión del investigador, alteraría la evaluación del tratamiento del ensayo o podría afectar a la seguridad, el cumplimiento o el seguimiento de los requisitos del protocolo del paciente, como enfermedades psiquiátricas, cardiovasculares, respiratorias, metabólicas, endocrinas, hematológicas, infecciosas o neurológicas de consideración.
15.Para mujeres: embarazo o lactancia materna.
16.Participación previa en este ensayo o participación en cualquier otro ensayo de un medicamento en investigación durante los últimos 30 días (o 5 semividas del IMP, lo que sea más largo) antes de la visita V1a.
17.Personas internadas en una institución por orden judicial o de cualquier otra autoridad.
18.Empleados del centro del investigador o del ensayo, con relación directa con el ensayo propuesto o cualquier otro estudio bajo la dirección de ese investigador o centro del ensayo, además de los familiares de los empleados o del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients who experience the first US within the first 6 months after randomisation (failure rate). Deaths before the first US or patients without evaluable assessment of the primary endpoint will be counted as treatment failures. |
| Proporción de pacientes que sufren la primera US durante un plazo de 6 meses después de la aleatorización (tasa de fracaso). Las muertes antes de la primera CENP o los pacientes sin evaluación medible del criterio de valoración primario se contabilizarán como fracasos terapéuticos |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months after randomisation |
| 6 meses después de la aleatorización |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Proportion of patients who experience the first US during the first 12 months after randomisation (12 months failure rate)
2.Proportion of patients who experience the first US during the course of the trial – until 18 months after randomisation (18 months failure rate)
3.Number of ASs
4.Time to first US after randomisation
5.Time to first US after stroke occurrence
6. Number and 4-week rate of US
7. BI
8. NIHSS
9. PHQ-9
10. Overall survival
Safety endpoints:
11. TEAEs incl. findings from physical and neurological examinations
12. Laboratory parameters (haematology, biochemistry, including eGFR and coagulation, and urinalysis)
13. Vital signs
14. ECG
15. Suicidal ideation and behaviour (as per PHQ-9, question 9)
Exploratory endpoint:
16. EEG, optional |
1.Proporción de pacientes que sufren la primera US durante un plazo de 12 meses después de la aleatorización (tasa de fracaso a 12 meses).
2.Proporción de pacientes que sufren la primera US durante el ensayo y hasta 18 meses después de la aleatorización (tasa de fracaso a 18 meses).
3.Numero de ASs.
4.Tiempo hasta la primera US tras la aleatorización.
5.Tiempo hasta la primera US tras un ictus.
6.Número y tasa a las 4 semanas de CENP.
7.IB
8.NIHSS
9.PHQ-9
10.Supervivencia general
De seguridad:
11.Acontecimientos adversos durante el tratamiento (treatment emergent adverse events, TEAEs), incluidos los resultados de las exploraciones físicas y neurológicas.
12.Parámetros de laboratorio.
13.Constantes vitales.
14.Electrocardiograma (ECG).
15.Ideas y conductas suicidas, evaluadas según el PHQ-9 (pregunta 9).
Exploratorios:
16.Electroencefalograma (EEG), opcional |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 12 months after randomisation (12 months failure rate)
2. 18 months after randomisation (18 months failure rate)
3. during the first 7 days after stroke
4. to 16 up to 18 months after randomisation |
1.12 meses después de la aleatorización (tasa de fracaso a 12 meses)
2.18 meses después de la aleatorización (tasa de fracaso a 18 meses)
3.durante los primeros 7 días tras un ictus
4.de 16 hasta 18 meses después de la aleatorización |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| last visit of the last subject (LVLS) |
| última visita del último paciente (LVLS) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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