| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with AL Amyloidosis |
| Pazienti con amiloidosi a catene leggere |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with AL Amyloidosis |
| Pazienti con amiloidosi a catene leggere |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002022 |
| E.1.2 | Term | Amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1
•To explore the safety and tolerability
•To identify recommended Phase 2 dose (RP2D).
Phase 2
•To evaluate the hematologic ORR after 4 cycles at the RP2D determined in Phase 1 |
Fase 1
• Esplorare la sicurezza e la tollerabilità
• Identificare la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D)
Fase 2
• Valutare il tasso di risposta ematologica complessiva (ORR) dopo 4 cicli alla RP2D
determinata nella Fase 1 |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1
•To assess pharmacokinetic profile of melflufen in this patient population
•To assess best hematologic response
•To assess duration of hematologic response
•To assess the proportion of organ system responses
•To assess duration of organ system responses
•To assess hematologic ORR
•To assess time to next AL amyloidosis treatment
•To assess OS
Phase 2
•To assess safety and tolerability
•To assess best hematologic response
•To assess duration of hematologic response
•To assess the proportion of organ system responses
•To assess duration of organ system responses
•To assess time to next AL amyloidosis treatment
•To assess OS
Exploratory
•To assess MRD |
Fase 1
• Valutare il profilo farmacocinetico di melflufen in questa popolazione di pazienti
• Valutare la migliore risposta ematologica
• Valutare la durata della risposta ematologica
• Valutare la percentuale di risposte sistemico-organiche
• Valutare la durata delle risposte sistemico-organiche
• Valutare l’ORR ematologica
• Valutare il tempo al successivo trattamento per l’amiloidosi AL
• Valutare la sopravvivenza globale (OS)
Fase 2
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità
• Valutare la migliore risposta ematologica
• Valutare la durata della risposta ematologica
• Valutare la percentuale di risposte sistemico-organiche
• Valutare la durata delle risposte sistemico-organiche
• Valutare il tempo al successivo trattamento
• Valutare l’OS
Obiettivo esplorativo
• Valutare la malattia minima residua (MRD) |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, age 18 years or older at the time of signing the informed consent.
2. Proven histochemical diagnosis of AL amyloidosis based on tissue specimens with Congo red staining with exhibition of an apple-green birefringence confirmed with appropriate method of typing, e.g. mass spectrometry, immunofluorescence or immunohistochemistry (previous aspirate/biopsy tissue specimen result acceptable).
3. At least one prior line of therapy, defined as either one non-transplant regimen, one ASCT, or one regimen of induction therapy followed by a single ASCT (without hematologic progression between induction and ASCT). No more than 4 cycles of melphalan containing chemotherapy is allowed.
4. Measurable hematologic disease as defined by serum differential free light chain (dFLC) concentration = 20 mg/L (dFLC is the difference between amyloid forming [involved] and non-amyloid forming [uninvolved] FLC).
5. Objectively measurable (cardiac, and/or renal and/or liver) organ amyloid involvement, as defined below (amyloid involvement of at least 1 required). See also Appendix 9:
a. Cardiac involvement: mean wall thickness >12 mm on echocardiogram, with no other cardiac cause or an elevated NT-ProBNP (>332 ng/L) in the absence of renal failure or atrial fibrillation.
b. Renal involvement is defined as proteinuria (predominantly albumin) >0.5 g/day in a 24-hour urine collection.
c. Hepatic involvement: Total liver span >15 cm in the absence of heart failure, or alkaline phosphatase >1.5 times institutional upper limit of normal (ULN).
Amyloid involvement of other organ systems is allowed, but not required.
6. ECOG performance status = 2. See Appendix 5.
7. Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test (See Appendix 4).
8. Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent and authorization to use protected health information.
9. Less than 30% plasma cells in bone marrow aspirate or biopsy.
10. 12-lead screening safety ECG with PR < 220 msec and QTcF interval of = 470 msec calculated by Fridericia Formula (Appendix 12).
11. Echocardiogram (ECHO) with left ventricular ejection fraction (LVEF) = 45%.
12. The following laboratory results must be met:
• Absolute neutrophil count (ANC) = 1,500 cells/mm3 (1.5 x 109/L) (Growth factors cannot be used within 10 days (14 days for pegfilgrastim) prior to initiation of therapy)
• Platelet count = 100,000 cells/mm3 (100 x 109/L) without required transfusions during the 10 days prior to initiation of therapy).
• Hemoglobin = 9.0 g/dl (RBC transfusions are permitted).
• Total Bilirubin = 1.5 x ULN. Higher value may be accepted in participants diagnosed with Gilbert syndrome, if approved by the medical monitor.
• AST and ALT = 1.5 x ULN.
• Renal function: Estimated GFR (eGFR) by CKD-EPI formula = 45 mL/min (Appendix 11). A lower value may be acceptable after consultation and approval of the medical monitor.
13. Male participant agrees to use contraception as detailed in Appendix 4 of this protocol during the treatment period and for at least 90 days after the last dose of melflufen and refrain from donating sperm during this period.
OR
Female participant meets one of the following conditions:
i. Not of child bearing potential as defined in Appendix 4
ii. Not currently pregnant or breastfeeding and agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 4 during the treatment period and for at least 30 days after the last dose of melflufen. |
1. Soggetti ambosesso, di età = 18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Diagnosi istochimica accertata di amiloidosi AL in base a campioni di tessuto sottoposti a
colorazione con rosso Congo in cui sia evidente una birifrangenza color verde mela confermata con un metodo di tipizzazione appropriato, per es. spettrometria di massa, immunofluorescenza o immunoistochimica (con risultato del precedente campione di aspirato/biopsia tissutale accettabile).
3. Almeno una precedente linea di terapia, definita come un regime che non preveda trapianti, un trapianto allogenico di cellule staminali (ASCT) o un regime di terapia di induzione seguito da un unico ASCT (senza progressione ematologica tra l’induzione e l’ASCT). Sono consentiti non più di 4 cicli di chemioterapia contenente melfalan.
4. Malattia ematologica misurabile, definita in base a una concentrazione differenziale di catene leggere libere del siero (dFLC) = 20 mg/l (dFLC è la differenza tra FLC formanti amiloide [coinvolte] e non formanti amiloide [non coinvolte]).
5. Coinvolgimento organico dell’amiloide (a livello cardiaco e/o renale e/o epatico) oggettivamente misurabile, come definito di seguito (è necessario il coinvolgimento amiloideo di almeno 1 organo). Si veda anche l’Appendice 9:
a. coinvolgimento cardiaco: spessore medio della parete > 12 mm all’ecocardiogramma, senza altre cause cardiache o aumento dei livelli di peptide natruiretico pro-tipo B N- terminale (NT-pro-BNP) (> 332 ng/l) in assenza di insufficienza renale o fibrillazione atriale;
b. coinvolgimento renale, definito da un livello di proteinuria (prevalentemente albumina)
> 0,5 g/giorno in un campione di urine raccolto nelle 24 ore;
c. coinvolgimento epatico: ampiezza totale del fegato > 15 cm in assenza di insufficienza cardiaca, o fosfatasi alcalina > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) istituzionale.
È consentito, ma non necessario, il coinvolgimento amiloideo di altri sistemi d’organo.
6. Stato di validità secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) = 2. Si veda
Appendice 5.
7. Le donne in età fertile (WOCBP) devono risultare negative al test di gravidanza sul siero o sulle urine (si veda Appendice 4).
8. Capacità di comprendere l’obiettivo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato nonché l’autorizzazione all’uso di informazioni sanitarie protette.
9. Concentrazione di plasmacellule < 30% nel campione di aspirato o biopsia del midollo osseo.
10. Elettrocardiogramma (ECG) di screening di sicurezza a 12 derivazioni con PR < 220 msec e intervallo QTcF = 470 msec calcolato usando la formula di Fridericia (Appendice 12).
11. Ecocardiogramma (ECO) con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) = 45%.
12. Devono essere soddisfatti i seguenti parametri di laboratorio:
• conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1.500 cellule/mm3 (1,5 x 109/l) (è vietato l’uso di fattori di crescita nei 10 giorni [14 giorni per pegfilgrastim] precedenti l’inizio della terapia);
• conta piastrinica = 100.000 cellule/mm3 (100 x 109/l) senza necessità di trasfusioni durante i 10 giorni che precedono l’inizio della terapia;
• emoglobina = 9,0 g/dl (sono consentite trasfusioni di globuli rossi [RBC]);
• bilirubina totale = 1,5 x ULN; valori più alti possono essere accettati nei partecipanti con diagnosi di sindrome di Gilbert, previa approvazione da parte del responsabile del monitoraggio medico;
• aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = 1,5 x ULN;
• funzione renale: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata secondo l’equazione della Collaborazione epidemiologica per la malattia renale cronica )CKD- EPI) = 45 ml/min (Appendice 11). Un valore inferiore può essere accettato previa consultazione e approvazione da parte del responsabile del monitoraggio medico.
(...) si prega di fare riferimento al protocollo. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Amyloidosis due to known mutations of the transthyretin gene or presence of another non-AL amyloidosis.
2. Cardiac risk stage 3 with NT-pro-BNP >5000 pg/mL (Appendix 7).
3. Evidence of gastro-intestinal bleeding
• Frank bleeding within 6 months prior to initiation of therapy.
• Positive feces-hemoglobin/ fecal occult blood test within 6 months prior to initiation of therapy if clinically relevant. In case of a positive test within the last 6 months, a colonoscopy is required to exclude clinically relevant conditions.
4. Evidence of mucosal or internal bleeding and/or are platelet transfusion refractory (i.e. platelet count fails to increase by =10,000 cells/mm3 [10 x 109/L] after transfusion of an appropriate dose of platelets).
5. Medically documented cardiac syncope, NYHA (Appendix 8) Class 3 or 4 congestive heart failure, myocardial infarction within the previous 6 months, unstable angina pectoris, clinically significant ventricular arhythmias, or atrioventricular (AV) block
6. Clinically significant finding on 24 h Holter recording performed at screening, including but not limited to high degree AV block (2nd degree type 2 or 3rd degree AV block), ventricular arrythmias and sign of sick sinus syndrome. (Bundle branch block is acceptable if clinically stable for =6 months)
7. Supine systolic blood pressure <90 mm Hg, or orthostatic hypotension defined as a decrease in systolic blood pressure upon standing of >20 mmHg or symptomatic orthostatic hypotension regardless of the amount of the drop in mmHg, despite medical management (e.g., midodrine, fludrocortisones) in the absence of volume depletion. See Section 8.3.2 for details on the assessment of orthostatic hypotension
8. Clinically significant factor X deficiency (in investigator's opinion)
9. Clinically important autonomic disease (in investigator's opinion)
10. Any medical conditions that, in the Investigator's opinion, would impose excessive risk to the patient or would adversely affect his/her participating in this study.
11. Known active infection requiring parenteral or oral anti-infective treatment within 14 days of initiation of treatment. Other wash out period may be considered after consultation and approval of the medical monitor.
12. Other malignancy diagnosed or requiring treatment within the past
3 years with the exception of adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, carcinoma in-situ of the cervix or breast, and very-low and low risk prostate cancer in active surveillance as defined in NCCN Guideline: Prostate Cancer (NCCN 2019).
13. Pregnant or breast-feeding females.
14. Serious psychiatric illness, active alcoholism, or drug addiction that may hinder or confuse compliance or follow-up evaluation.
15. Known HIV or active hepatitis B or C viral infection.
16. Concurrent symptomatic multiple myeloma (symptomatic defined as presence of bone lesion, extramedullary plasmacytoma or hypercalcemia (Rajkumar et al. 2014))
17. POEMS syndrome [plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein (M-protein) and skin changes].
18. Previous cytotoxic therapies, including cytotoxic investigational agents, within 3 weeks (6 weeks for nitrosoureas) prior to start of study treatment (Prednisone up to, but no more than, 10 mg orally q.d. or its
equivalent for symptom management of comorbid conditions is permitted, but dose should be stable for at least 7 days prior to study treatment). Monoclonal antibodies (mAbs) within 4 weeks. Concomitant immunotherapy, investigational therapy, and anticoagulation therapy are not permitted (low dose acetylsalicylic acid (ASA) permitted).
19. Residual side effects to previous therapy > Grade 1 prior to initiation of therapy (Alopecia, or neuropathy without pain, are permitted).
20. Prior autologous or allogeneic stem cell transplant within 12 weeks of initiation of therapy.
(...) please refer to protocol. |
1. Amiloidosi dovuta a mutazioni note nel gene della transferrina o presenza di un altro tipo di amiloidosi non-AL.
2. Stadio 3 del rischio cardiaco con NT-pro-BNP > 5.000 pg/ml (Appendice 7).
3. Evidenza di sanguinamento gastrointestinale:
• sanguinamento evidente nei 6 mesi precedenti l’inizio della terapia.
• positività al test fecale dell’emoglobina/esame del sangue occulto fecale nei 6 mesi precedenti l’inizio della terapia se clinicamente rilevante. In caso di test positivo negli ultimi 6 mesi, è richiesta una colonscopia per escludere condizioni clinicamente rilevanti.
4. Evidenza di sanguinamento mucosale o interno e/o refrattarietà alla trasfusione di piastrine (ovvero, la conta piastrinica non riesce ad aumentare di =10.000 cellule/mm3 [10 x 10^9/l] dopo la trasfusione di una dose appropriata di piastrine).
5. Sincope cardiaca clinicamente documentata, insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association (NYHA) (Appendice 8), infarto miocardico nei 6 mesi precedenti, angina pectoris instabile, aritmie ventricolari clinicamente significative o blocco atrio-ventricolare (AV).
6. Riscontro clinicamente significativo al monitoraggio Holter delle 24 ore eseguito allo screening, compresi, senza limitazione, blocco AV di alto grado (2° grado tipo 2 o 3° grado di blocco AV), aritmie ventricolari e segni di sindrome del seno malato. (il blocco di branca è accettabile se clinicamente stabile da =6 mesi)
7. Pressione arteriosa sistolica supina <90 mm Hg, o ipotensione ortostatica definita come una diminuzione della pressione arteriosa sistolica in posizione eretta >20 mmHg o ipotensione ortostatica sintomatica indipendentemente dalla quantità del calo in mmHg, nonostante la gestione medica (p. Es., Midodrine, fludrocortisone) in assenza di riduzione del volume. Si veda la Sezione 8.3.2 per i dettagli sulla valutazione dell’ipotensione ortostatica.
8. Deficit del fattore X clinicamente significativo (secondo il parere dello sperimentatore).
9. Malattia del sistema autonomo clinicamente significativa (secondo il parere dello
sperimentatore).
10. Qualsiasi condizione medica che, secondo il parere dello sperimentatore, comporterebbe un
rischio eccessivo per il paziente o avrebbe un impatto negativo sulla sua partecipazione allo studio.
11. Infezione nota in fase attiva che richiede un trattamento antinfettivo per via parenterale od orale nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento. Previa consultazione e approvazione
da parte del responsabile del monitoraggio medico, è possibile valutare la possibilità di un altro periodo di washout.
12. Altro tumore maligno diagnosticato o che richiede un trattamento negli ultimi 3 anni, ad eccezione di carcinoma a cellule basali adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma in situ della cervice o della mammella e carcinoma prostatico a basso e bassissimo rischio in fase di sorveglianza attiva, come definito nelle Linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN): carcinoma prostatico (NCCN 2019).
13. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento.
14. Malattia psichiatrica grave, alcolismo attivo o dipendenza da farmaci che potrebbe impedire o confondere la valutazione della conformità o del follow-up.
15. Nota infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o di epatite B o C in fase attiva.
16. Mieloma multiplo sintomatico concomitante (per sintomatico si intende la presenza di lesioni ossee, plasmacitoma extramidollare o ipercalcemia [Rajkumar et al. 2014]).
17. Sindrome di POEMS (discrasia delle plasmacellule con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale [M] e alterazioni cutanee).
(...) si prega di fare riferimento al protocollo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1
• Frequency and grade of adverse events (AE) and laboratory values
• Dose-Limiting Toxicity (DLT) during Cycle 1 up to a maximum dose of melflufen of 40 mg
Phase 2
• The proportion of participants who achieve a hematologic Complete Response (CR), Very Good Partial Response (VGPR), or Partial Response (PR)
|
Fase 1
• Frequenza e grado degli eventi avversi (EA) e valori di laboratorio
• Tossicità limitanti la dose (DLT) durante il Ciclo 1 fino a una dose massima di melflufen pari a 40 mg
Fase 2
• Percentuale di partecipanti che raggiungono una risposta ematologica complete (CR), risposta parziale molto buona (VGPR) o risposta parziale (PR) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| durante il corso dello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1
• Melphalan plasma concentration post melflufen administration
• Best hematologic response (CR, VGPR, PR, NR, or PD)
• Duration of hematologic response (CR, VGPR, PR)
• Proportion of participants with kidney, cardiac or liver response, respectively
• Duration of organ system specific responses (separately for kidney, cardiac, and liver)
• The proportion of participants who achieve a hematologic CR, VGPR, or PR
• Time to next AL amyloidosis treatment
• OS
Phase 2
• Frequency and grade of AEs and laboratory values
• Best hematologic response (CR, VGPR, PR, NR, or PD)
• Duration of hematologic response (CR, VGPR, PR)
• Proportion of participants with kidney, cardiac or liver response, respectively
• Duration of organ system specific responses (separately for kidney, cardiac, and liver)
• Time to next AL amyloidosis treatment
• OS
|
Fase 1
• Concentrazione plasmatica di melfalan dopo la somministrazione di melflufen
• Migliore risposta ematologica (CR, VGPR, PR, nessuna risposta [NR] o progressione della malattia [PD])
• Durata della risposta ematologica (CR, VGPR, PR)
• Percentuale di partecipanti con risposta renale, cardiaca o epatica, rispettivamente
• Durata delle risposte specifiche per il sistema d’organi (separatamente per rene, cuore e fegato)
• Percentuale di partecipanti che raggiungono una risposta ematologica di CR, VGPR o PR
• Tempo al successivo trattamento per l’amiloidosi AL
• OS
Fase 2
• Frequenza e grado degli EA e valori di laboratorio
• Migliore risposta ematologica (CR, VGPR, PR, NR o PD)
• Durata della risposta ematologica (CR, VGPR, PR)
• Percentuale di partecipanti con risposta renale, cardiaca o epatica, rispettivamente
• Durata delle risposte specifiche per il sistema d’organi (separatamente per rene, cuore e fegato)
• Tempo al successivo trattamento per l’amiloidosi AL
• OS |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| durante il corso dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Valutazione terapeutica |
| Valutazione terapeutica |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| United States |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
