| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia (AML) or Chronic Myelomonocytic Leukemia(CMML) relapsed or refractory |
| Leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) en recidiva o refractaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or drug-resistant blood malignancies. |
| Neoplasias malignas sanguíneas recidivantes o resistentes al tratamiento. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I
• To determine the maximum tolerated dose (MTD) and the recommended phase II dose (RP2D) of NMS-03592088 administered orally once daily for 21 consecutive days followed by 7 days of rest in a 28 days cycle (schedule A) or once daily for 28 consecutive days (schedule B) in adult patients with selected hematologic malignancies who have exhausted standard treatment options or for whom standard therapy is considered unsuitable.
Phase II
• To explore the antitumor activity of NMS-03592088 in FLT3mut AML and in CMML |
Fase I
•Determinar la Dosis Máxima Tolerada (DMT) y la dosis recomendada de fase II (DRF2) de NMS-03592088 administrada por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos seguidos de 7 días de descanso en un ciclo de 28 días (esquema A), o una vez al día durante 28 días consecutivos (esquema B), en pacientes adultos con neoplasias hematológicas seleccionadas que han agotado las opciones de tratamiento estándar o para los que la terapia estándar se considera inadecuada.
Fase II
•Explorar la actividad antitumoral de NMS-03592088 en la LMA FLT3mut y en la LMMC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To define the safety profile and tolerability of NMS-03592088;
• To evaluate pharmacokinetics (PK) of NMS-03592088 and its metabolites NMS-03593860 and NMS-03603422 in plasma and, limited to Phase I, also in urine;
• To assess any preliminary evidence of clinical efficacy of NMS-03592088 (Phase I). |
•Definir el perfil de seguridad y la tolerabilidad de NMS-03592088;
•Evaluar la farmacocinética (FC) de NMS-03592088 y sus metabolitos NMS-03593860 y NMS 03603422 en plasma y, solo en la fase I, también en orina;
•Evaluar cualquier evidencia preliminar de la eficacia clínica de NMS-03592088 (Fase I). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Phase I:
1. Patients with relapsed/refractory disease who have failed standard therapy or are unsuitable for standard treatment, with one the following confirmed diagnosis:
• AML as defined by the 2017 European LeukemiaNet (ELN) recommendations
• CMML as defined by the World Health Organization (WHO) criteria.
Phase II:
2. Cohort 1 (FLT3 mut AML):
• Patients with confirmed diagnosis of AML as defined by the 2017 ELN recommendations positive for FLT3 ITD and/or TKD point mutations in the BM or PB as determined by the local standard test performed at study entry. Patients with an allelic frequency > or =10% will be considered to have FLT3-ITD- mutated disease.
• Patients must be refractory to at least 1 cycle of induction chemotherapy or relapsed after achieving remission with a prior therapy or unsuitable to receive standard therapy due to age, comorbidities or other factors.
• Prior treatment with a FLT3 inhibitor is allowed.
3. Cohort 2 (CMML):
• Patients with confirmed diagnosis of CMML, as defined by WHO criteria who have failed previous therapies or are unsuitable to receive standard therapy due to age, comorbidities or other factors.
Both Phase I and Phase II
4. Adult (age > or = 18 years) patients
5. ECOG performance status < or = 2
6. The interval from prior antitumor treatment to time of NMS-03592088 administration should be at least 2 weeks for any agents other than hydroxyurea.
7. All acute toxic effects (excluding alopecia) of any prior therapy must have resolved to NCI CTCAE version 5.0 Grade < or =1.
8. Adequate hepatic function, as defined by serum transaminases (i.e., AST/ALT) < or = 2.5 x ULN, ALP < or =2.5 x ULN and total bilirubin < or = 1.5 x ULN unless abnormality considered due to Gilbert’s syndrome.
9. Adequate renal function, as defined by serum creatinine < or = 1.5 x ULN and an estimated glomerular filtration rate (eGFR) > or =60 mL/min.
10. Patients must use effective contraception. Female patients must be surgically sterile or be postmenopausal, or must agree to the use of effective contraception during the period of therapy and in the following 90 days after discontinuation of study treatment. Male patients must be surgically sterile or must agree to use effective contraception during the period of therapy and in the following 90 days after discontinuation of study treatment.
11. Capability to swallow capsules intact (without chewing, crushing, or opening).
12. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study indications or procedures.
13. Signed and dated IEC or IRB-approved informed consent form indicating that the patient is aware of the neoplastic nature of his/her disease and has been informed of the procedures to be followed, the investigational nature of the therapy, potential benefits, side effects, discomforts, risks and alternative treatments. |
Fase I:
1) Pacientes con enfermedad recidivante/refractaria en los que no ha funcionado el tratamiento estándar o no son aptos para el tratamiento estándar, con uno de los siguientes diagnósticos confirmados:
•LMA según la definición de las recomendaciones de la European LeukemiaNet (ELN) de 2017;
•LMMC según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) .
Fase II:
2) Cohorte 1 (LMA FLT3 mut):
•Pacientes con diagnóstico confirmado de LMA, según las recomendaciones de la ELN de 2017, positivos para mutaciones puntuales de FLT3 ITD y/o TKD en la SP o la MO, según la prueba estándar local realizada al inicio del estudio. Se considerará que los pacientes con una frecuencia alélica > or =10 % tienen enfermedad con mutación FLT3-ITD
• Los pacientes deben ser refractarios a por lo menos 1 ciclo de quimioterapia de inducción o recaer después de lograr la remisión con un tratamiento anterior o no ser aptos para recibir el tratamiento estándar debido a la edad, comorbilidades u otros factores.
• Se permite el tratamiento previo con un inhibidor de FLT3.
3) Cohorte 2 (LMMC):
• Pacientes con diagnóstico confirmado de LMMC, según los criterios de la OMS (Arber DA., et al Blood, mayo 2016) en los que no han funcionado los tratamientos anteriores o no son aptos para recibir el tratamiento estándar debido a la edad, comorbilidades u otros factores.
Criterios de inclusión que se aplican tanto a la Fase I como a la Fase II
4) Pacientes adultos (edad > o =18 años)
5) Estado de rendimiento ECOG < o= 2.
6) El intervalo desde el tratamiento antitumoral previo hasta el momento de la administración de NMS-03592088 debe ser de al menos 2 semanas para cualquier agente que no sea hidroxiurea.
7) Todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia) de cualquier tratamiento anterior deben haberse resuelto hasta el grado < or =1 según NCI CTCAE versión 5.0
8) Función hepática adecuada, definida por las transaminasas séricas (es decir, AST/ALT) < or =2,5 x ULN, ALP < or = 2,5 x ULN y bilirrubina total < or =1,5 x ULN a menos que se considere que la anormalidad se debe al síndrome de Gilbert.
9) Función renal adecuada, definida por la creatinina sérica < or = 1,5 x ULN y una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > or = 60 ml/ min.
10) Los pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Las pacientes deben ser quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas o deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el período de tratamiento y en los 90 días siguientes a la interrupción del tratamiento del estudio. Los pacientes varones deben ser quirúrgicamente estériles o deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el período de tratamiento y en los 90 días siguientes a la interrupción del tratamiento del estudio.
11) Capacidad de tragar cápsulas intactas (sin masticar, aplastar o abrir)
12) Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otras indicaciones o procedimientos del estudio
13) Formulario de consentimiento informado firmado y fechado por el CEI o aprobado por la IRB o Junta de Revisión Internacional, en el que se indica que el paciente es consciente de la naturaleza neoplásica de su enfermedad y que ha sido informado de los procedimientos que se van a seguir, del carácter de investigación del tratamiento, de los posibles beneficios, de los efectos secundarios, de las molestias, de los riesgos y de los tratamientos alternativos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current enrollment in another interventional clinical study.
2. Diagnosis of acute promyelocytic leukemia or BCR-ABL-positive leukaemia.
3. Currently active second malignancy, except for adequately treated basal or squamous cell skin cancer and/or cone biopsied in situ carcinoma of the cervix uteri and/or superficial bladder cancer.
4. Patients with known leukemia involvement of CNS.
5. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) within 3 months of treatment start and/or persistent non-hematologic toxicities of Grade > or =2 related to the transplant.
6. Active acute or chronic graft versus host disease (GVHD) requiring immunosuppressive treatment.
7. Patients with QTcF interval > or = 480 milliseconds or with risk factors for torsade de pointes (e.g., uncontrolled heart failure, uncontrolled hypokalemia, history of prolonged QTc interval or family history of long QT syndrome). For patients receiving treatment with concomitant medications known to prolong the QTc interval, replacement with another treatment needs to be considered. If replacement or discontinuation is not clinically feasible, a careful risk/benefit evaluation should be performed prior to enrollment.
8. Pregnancy. All female patients with reproductive potential must have a negative pregnancy test (serum or urine) within the screening period prior to start of study drug.
9. Breast-feeding or planning to breast feed during the study or within 3 months after study treatment.
10. Known hypersensitivity to any of the components of the NMS-03592088 drug product.
11. Any of the following in the previous 6 months: myocardial infarction, unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, pulmonary embolism, deep vein thrombosis.
12. Known active, life threatening or clinically significant uncontrolled systemic infection.
13. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness.
14. Active Hepatitis B Virus (HBV) or Hepatitis C Virus (HCV) C infection.
15. Known active gastro intestinal disease (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis, or short gut syndrome) or other malabsorption syndromes that would impact on drug absorption.
16. Known active gastrointestinal ulcer.
17. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or could compromise protocol objectives in the opinion of the Investigator and/or the Sponsor. |
1) Inscripción actual en otro estudio clínico de intervención
2) Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda o prueba para leucemia BCR-ABL-positiva
3) Segunda neoplasia maligna activa en la actualidad, excepto el cáncer de piel de células basales o escamosas adecuadamente tratado y/o el carcinoma in situ de cérvix de útero biopsiado y/o el cáncer superficial de vejiga.
4) Pacientes con afectación leucémica conocida del SNC.
5) Trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento y/o toxicidades no hematológicas persistentes de grado > or = 2 relacionadas con el trasplante.
6) Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica activa que requiere tratamiento inmunosupresor.
7) Pacientes con intervalo QTcF > or =480 milisegundos o con factores de riesgo de torsade de pointes (por ejemplo, insuficiencia cardíaca no controlada, hipopotasemia no controlada, antecedentes de intervalo QTc prolongado o antecedentes familiares de síndrome de QT largo). En el caso de los pacientes que reciben tratamiento con medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QTc, es necesario considerar la sustitución por otro tratamiento. Si el reemplazo o la interrupción no son clínicamente factibles, se debe realizar una cuidadosa evaluación de riesgo/beneficio antes de la inscripción.
8) Embarazo. Todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro del período de cribado previo al inicio del fármaco del estudio.
9) Amamantar o planear amamantar durante el estudio o dentro de los 3 meses posteriores al tratamiento del estudio.
10) Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del medicamento NMS-03592088.
11) Cualquiera de los siguientes en los 6 meses previos: infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación arterial coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda
12) Infección sistémica activa, potencialmente mortal o clínicamente significativa no controlada.
13) Enfermedades conocidas relacionadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
14) Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la hepatitis C (VHC).
15) Enfermedad gastrointestinal activa conocida (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome de intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que puedan afectar a la absorción del fármaco.
16) Úlcera gastrointestinal activa conocida.
17) Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en este estudio o pueda comprometer los objetivos del protocolo en opinión del investigador y/o del patrocinador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I
Drug related first-cycle dose limiting toxicities (DLTs).
Phase II
1) FLT3mut AML: Overall Response Rate, i.e. Complete Remission (CR) + Complete Remission with Incomplete Hematologic Recovery (CRi) + Morphologic Leukemia-free State (MLFS) + Partial Remission (PR), as defined by the 2017 European LeukemiaNet (ELN) recommendations;
2) CMML: Overall Response Rate, i.e. Complete Remission (CR) + Complete cytogenetic remission (CCR) + Partial remission (PR) + Marrow response (MR) + Clinical Benefit (CB) as defined by disease specific International Working Group (IWG) criteria. |
Fase I
• Toxicidades limitantes de dosis (TLD) relacionadas con el fármaco en el primer ciclo.
Fase II
• LMA FLT3mut: Tasa de respuesta global, es decir: Remisión completa (RC) + Remisión completa con recuperación hematológica incompleta (CRi) + Estado morfológico libre de leucemia (MLFS) + Remisión parcial (RP), según las recomendaciones de la European LeukemiaNet (ELN) de 2017 ;
• LMMC: Tasa de respuesta global, es decir: Remisión completa (RC) + remisión citogenética completa (RCC) + remisión parcial (RP) + respuesta medular (RM) + beneficio clínico (BC), según los criterios específicos para enfermedad del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) . |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I: During the first cycle
Phase II:
1) and 2) for all study duration |
Fase I: durante el primer ciclo
Fase II:
1) y 2) para toda la duración del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Overall safety profile of NMS-03592088 characterized by type, frequency, severity (graded using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 5.0), timing and relationship to study therapy of adverse events and laboratory abnormalities.
2) Plasma pharmacokinetic profile and corresponding parameters of NMS-03592088 and its metabolites NMS-03593860 and NMS-03603422.
3) Renal clearance and fraction of NMS-03592088 and its metabolites NMS-03593860 and NMS-03603422 excreted in urine (only Phase I).
4) Overall Survival
5) Time to response
6) Duration of response
7) Relapse-free Survival |
1) Perfil de seguridad global de NMS-03592088 caracterizado por el tipo, la frecuencia, la gravedad (calificada mediante los Criterios Terminológicos Comunes para los Efectos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE] versión 5.0), la duración y la relación con el tratamiento del estudio de los efectos adversos y las anomalías de laboratorio;
2) Perfil farmacocinético plasmático y parámetros correspondientes de NMS-03592088 y sus metabolitos NMS-03593860 y NMS-03603422;
3) Depuración renal y fracción de NMS-03592088 y de sus metabolitos NMS-03593860 y NMS-03603422 excretados en la orina (solo en la fase I);
4) Supervivencia global (SG),
5) tiempo hasta la respuesta (TTR),
6) duración de la respuesta (DoR),
7) supervivencia sin recidiva (RFS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) All the study duration.
2) Phase I: During the dose escalation and expansion part of the Phase I, blood samples will be collected from all patients during Cycle 1 and Cycle 2 (schedule A and B) and additionally in Cycle 3 (only for schedule B).
Phase II: Timing of PK blood draws will be defined based on PK data from theh phase I portion of the study
3)Schedule A: starting from the dose level 6 or after the first DLT occurrence, whichever occurs first (during both dose escalation and dose expansion phases).
Schedule B: starting from the first dose level or after the first DLT whichever occurs first, during both dose escalation and expansion phases).
4)All the study duration
5) All the study duration
6) All the study duration
7) All the study duration |
1) Toda la duración del estudio.
2) Fase I: Durante la parte de aumento y expansión de la dosis de la Fase I, se recolectarán muestras de sangre de todos los pacientes durante el Ciclo 1 y el Ciclo 2 (esquema A y B) y adicionalmente en el Ciclo 3 (solo para el esquema B).
Fase II: el calendario de extracciones de sangre PK se definirá en función de los datos de PK de la fase I del estudio
3) Esquema A: comenzando desde el nivel de dosis 6 o después de la primera aparición de TLD, lo que ocurra primero (durante las fases de aumento y expansión de dosis).
Esquema B: comenzando desde el primer nivel de dosis o después de la primera TLD, lo que ocurra primero, durante las fases de aumento y expansión de la dosis).
4), 5), 6) y 7) Toda la duración del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLP |
| La última visita del último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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