| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute myeloidleukemia (AML) or chronic myelomonocytic leukemia (CMML) relapsed or refractory. |
| Leucemia mieloide acuta o leucemia mielomonocitica cronica recidivanti o refrattarie. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or drug-resistant blood malignancies. |
| Tumori maligni del sangue recidivanti o resistenti a farmaci. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10009018 |
| E.1.2 | Term | Chronic myelomonocytic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054296 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I
• To determine the maximum tolerated dose (MTD) and the recommended phase II dose (RP2D) of NMS-03592088 administered orally once daily for 21 consecutive days followed by 7 days of rest in a 28 day cycle (schedule A) or once daily for 28 consecutive days (schedule B), in adult patients with selected hematologic malignancies who have exhausted standard treatment options or for whom standard therapy is considered unsuitable.
Phase II
• To explore the antitumor activity of NMS-03592088 in FLT3mut AML and in CMML. |
Fase I
• Determinare la dose massima tollerata (maximum tolerated dose, MTD) e la dose raccomandata per la fase II (recommended phase II dose, RP2D) di NMS-03592088 somministrato per via orale una volta al giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da 7 giorni di pausa in un ciclo di 28 giorni (schema A) o una volta al giorno per 28 giorni consecutivi (schema B), in pazienti adulti con tumori maligni ematologici selezionati che abbiano esaurito le opzioni di terapia standard o per i quali la terapia standard sia ritenuta inadatta.
Fase II
• Documentare l’attività antitumorale di NMS-03592088 in pazienti portatori di LMA FLT3 mutato e LMMC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To define the safety profile and tolerability of NMS-03592088;
• To evaluate pharmacokinetics (PK) of NMS-03592088 and its metabolites NMS-03593860 and NMS-03603422 in plasma and, limited in Phase I, also in urine;
• To assess any preliminary evidence of clinical efficacy of NMS-03592088 (Phase I). |
• Definire il profilo di sicurezza e tollerabilità di NMS-03592088.
• Valutare la farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) di NMS-03592088 e dei suoi metaboliti NMS-03593860 e NMS-03603422 nel plasma e, limitatamente per la fase I, anche nell’urina.
• Valutare l’evidenza preliminare di efficacia clinica di NMS-03592088 (fase I). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Phase I:
1. Patients who have failed standard therapy or are unsuitable for standard treatment, with one the following confirmed diagnosis:
• AML as defined by the 2017 European LeukemiaNet (ELN) recommendations
• CMML as defined by the World Health Organization (WHO) criteria
Phase II:
2. Cohort 1 (FLT3 mut AML):
• Patients with confirmed diagnosis of AML as defined by the 2017 ELN recommendations positive for FLT3 ITD and/or TKD point mutations in the BM or PB as determined by the local standard test performed at study entry. Patients with an allelic frequency =10% will be considered to have FLT3-ITD- mutated disease.
• Patients must be refractory to at least 1 cycle of induction chemotherapy or relapsed after achieving remission with a prior therapy or unsuitable to receive standard therapy due to age, comorbidities or other factors.
• Prior treatment with a FLT3 inhibitor is allowed.
3. Cohort 2 (CMML):
• Patients with confirmed diagnosis of CMML, as defined by WHO criteria who have failed previous therapies or are unsuitable to receive standard therapy due to age, comorbidities or other factors.
Both Phase I and Phase II
4. Adult (age >=18 years) patients
5. ECOG performance status <= 2
6. The interval from prior antitumor treatment to time of NMS-03592088 administration should be at least 2 weeks for any agents other than hydroxyurea.
7. All acute toxic effects (excluding alopecia) of any prior therapy must have resolved to NCI CTCAE version 5.0 Grade <=1
8. Adequate hepatic function, as defined by serum transaminases (i.e., AST/ALT) <= 2.5 x ULN, ALP <= 2.5 x ULN and total bilirubin <= 1.5 x ULN unless abnormality considered due to Gilbert’s syndrome.
9. Adequate renal function, as defined by serum creatinine <= 1.5 x ULN and an estimated glomerular filtration
rate (eGFR) >= 60 mL/min.
10. Patients must use effective contraception. Female patients must be surgically sterile or be postmenopausal, or must agree to the use of effective contraception during the period of therapy and in the following 90 days after discontinuation of study treatment. Male patients must be surgically sterile or must agree to use effective contraception during the period of therapy and in the following 90 days after discontinuation of study treatment.
11. Capability to swallow capsules intact (without chewing, crushing, or opening)
12. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study indications or procedures
13. Signed and dated IRB/EC-approved informed consent form indicating that the patient is aware of the neoplastic nature of his/her disease and has been informed of the procedures to be followed, the investigational nature of the therapy, potential benefits, side effects, discomforts, risks and alternative treatments. |
Criterio d’inclusione per la fase I
1) Pazienti che non abbiano risposto o abbiano rifiutato o che non siano idonei alla terapia standard con una delle seguenti diagnosi confermate:
- Pazienti con LMA, definita in base alle raccomandazioni ELN 2017 .
- Pazienti con LMMC, definita in base ai criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) .
Criteri di inclusione per la fase II
2) Coorte 1 (LMA con mutazione FLT3):
- Soggetti con diagnosi confermata di LMA, definita in base alle raccomandazioni ELN 2017, positiva per mutazioni puntiformi FLT3 ITD e/o TKD nel midollo osseo o nel sangue, come determinato da test standard locali eseguiti all’ingresso nello studio. Pazienti con una frequenza allelica =10% saranno considerati con malattia FLT3 ITD mutata.
- Soggetti refrattari ad almeno 1 ciclo di chemioterapia di induzione o che presentano una recidiva dopo la remissione ottenuta con una terapia precedente, oppure che risultano non idonei a ricevere la terapia standard a causa di età, comorbidità o altri fattori.
- Soggetti che possono essere stati sottoposti precedentemente a un trattamento con un inibitore di FLT3.
3) Coorte 2 (LMMC):
- Soggetti con diagnosi confermata di LMMC, definita in base ai criteri dell’OMS , che non abbiano risposto a precedenti terapie o non siano idonei a ricevere la terapia standard a causa di età, comorbidità o altri fattori.
Criteri d’ inclusione applicabili ad entrambe le fasi I e II
4) Paziente adulto (età >=18 anni)
5) Performace Status<= 2 secondo la scala ECOG
6) Al momento della somministrazione di NMS-03592088, l’intervallo dal precedente trattamento antitumorale deve essere di almeno 2 settimane per qualsiasi agente diverso dall’idrossiurea.
7) Tutti gli effetti tossici (alopecia esclusa)derivanti da una terapia precedente devono essere risolti a un grado < =1 come classificato da criteri NCI CTCAE versione 5.0
8) Adeguata funzionalità epatica, definita in base ai valori di transaminasi serica (ovvero, AST/ALT)< =2,5 volte l’ULN [upper limit of normal (limite superiore della norma)], ALP <=2,5 volte l’ULN e bilirubina totale<=1,5 volte l’ULN, salvo anomalie considerate correlate alla sindrome di Gilbert.
9) Adeguata funzionalità renale, definita in base al valore di creatinina serica <=1,5 volte l’ULN e alla velocità di filtrazione glomerulare.an estimated glomerular filtration (eGFR) >= 60 mL/min.
10) Le pazienti devono utilizzare un contraccettivo efficace. Le pazienti devono essere chirurgicamente sterili o in post-menopausa oppure devono accettare di utilizzare un contraccettivo efficace durante il periodo di terapia e nei 90 giorni successivi all’interruzione del trattamento dello studio. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili oppure devono accettare di utilizzare un contraccettivo efficace durante il periodo di terapia e nei 90 giorni successivi all’interruzione del trattamento dello studio.
11) Capacità di ingerire capsule intere (senza masticarle, romperle o aprirle).
12) Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, le analisi di laboratorio e altre indicazioni o procedure dello studio.
13) Modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico (CE), firmato e datato, col quale il paziente dichiara di essere consapevole della natura neoplastica della propria malattia e di avere ricevuto informazioni riguardanti procedure da seguire, natura sperimentale della terapia, potenziali benefici, effetti collaterali, disagi, rischi e trattamenti alternativi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current enrollment in another interventional clinical study
2. Diagnosis of acute promyelocytic leukemia or BCR-ABL-positive leukaemia
3. Currently active second malignancy, except for adequately treated basal or squamous cell skin cancer and/or cone biopsied in situ carcinoma of the cervix uteri and/or superficial bladder cancer.
4. Patients with leukemia involvementof CNS.
5. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) within 3 months of treatment start and/or persistent non-hematologic toxicities of Grade >=2 related to the transplant
6. Active acute or chronic graft versus host disease (GVHD) requiring immunosuppressive treatment
7. Patients with QTcF interval >= 480 milliseconds or with risk factors for torsade de pointes (e.g., uncontrolled heart failure, uncontrolled hypokalemia, history of prolonged QTc interval or family history of long QT syndrome). For patients receiving treatment with concomitant medications known to prolong the QTc interval, replacement with another treatment needs to be considered. If replacement or discontinuation is not clinically feasible, a careful risk/benefit evaluation should be performed prior to enrollment.
8. Pregnancy. All female patients with reproductive potential must have a negative pregnancy test (serum or urine) within the screening period prior to start of study drug.
9. Breast-feeding or planning to breast feed during the study or within 3 months after study treatment.
10. Known hypersensitivity to any of the components of the NMS-03592088 drug product.
11. Any of the following in the previous 6 months: myocardial infarction, unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, pulmonary embolism, deep vein thrombosis
12. Known active, life threatening or clinically significant uncontrolled systemic infection.
13. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness
14. Active Hepatitis B Virus (HBV) or Hepatitis C Virus (HCV) C infection.
15. Known active gastrointestinal disease (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis, or short gut syndrome) or other malabsorption syndromes that would impact on drug absorption.
16. Known active gastrointestinal ulcer.
17. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or could compromise protocol objectives in the opinion of the Investigator and/or the Sponsor. |
1) Arruolamento contemporaneo in a sperimentazione clinica interventistica.
2) Diagnosi di leucemia promielocitica acuta o leucemia positiva per BCR-ABL.
3) Presenza con un secondo tumore maligno attivo, ad eccezione del carcinoma epiteliale basocellulare o squamoso adeguatamente trattato e/o carcinoma in situ della cervice uterina rilevato mediante biopsia conoide e/o carcinoma superficiale della vescica.
4) Pazienti con nota localizzazione cerebrale della malattia.
5) Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) nei 3 mesi precedenti l’inizio del trattamento e/o persistenti tossicità non ematologiche di grado >=2 correlate al trapianto.
6) Graft versus host disease (GVHD) acuta o cronica attiva che richieda trattamento immunosoppressivo.
7) Pazienti con QTc >= 480 millisecondi o con fattori di rischio per torsione di punta (torsade de pointes, cioè insufficienza cardiaca non controllata, ipokaliemia non controllata,storia di sindrome del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo). In pazienti che ricevono farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QTc, la sostituzione con un altro trattamento deve essere considerato. Se la sostituzione o la sospensione non è clinicamente fattibile, un attenta valutazione rischio/beneficio dovrebbe essere fatta prima dell'arruolamento.
8) Gravidanza. Tutte le pazienti con potenziale riproduttivo devono presentare un test di gravidanza negativo (su siero o urina) entro il periodo di screening precedente l’inizio del trattamento.
9) Allattamento o previsione di allattamento durante lo studio o nei 3 mesi successivi alla fine del trattamento.
10) Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco in studio NMS-03592088.
11) Uno qualsiasi dei seguenti eventi nei 6 mesi precedenti: infarto del miocardio, angina instabile, impianto di bypass aortocoronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ictus cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda.
12) Infezione sistemica attiva nota, non controllata, potenzialmente letale o clinicamente significativa.
13) Presenza nota di virus dell’immunodeficienza umana (human immunodeficiency virus, HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).
14) Infezione attiva da virus dell’epatite B (Hepatitis B Virus, HBV) o da virus dell’epatite C (Hepatitis C Virus, HCV).
15) Documentata malattia gastrointestinale attiva (per es. morbo di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell’intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che potrebbero influire sull’assorbimento del farmaco.
16) Documentata ulcera gastrointestinale attiva.
17) Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o che potrebbero interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbero rendere il paziente inadatto a partecipare a questo studio o che, secondo il parere dello sperimentatore e/o dello sponsor, potrebbero compromettere il conseguimento degli obiettivi del protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I
1) Drug related first-cycle dose limiting toxicities (DLTs).
Phase II
1) FLT3mut AML: Overall Response Rate, i.e. Complete Remission (CR) + Complete Remission with Incomplete Hematologic Recovery (CRi) + Morphologic Leukemia-free State (MLFS) + Partial Remission (PR), as defined by the 2017 European LeukemiaNet (ELN) recommendations ;
2) CMML: Overall Response Rate, i.e. Complete Remission + Complete cytogenetic remission + Partial remission + Marrow response + Clinical Benefit as defined by disease specific International Working Group (IWG) criteria ). |
Fase I
1) Tossicità farmaco relata dose limitante (dose limiting toxicity, DLT) al primo ciclo.
Fase II
1) LMA con FLT3 mutato: tasso di risposta globale, ossia remissione completa (complete remission, CR) + remissione completa con incompleto recupero ematologico (Complete Remission with Incomplete Hematologic Recovery, CRi) + stato morfologico non leucemico (Morphologic Leukemia-free State, MLFS) + remissione parziale (Partial Remission, PR), secondo le raccomandazioni della rete europea per la leucemia (European Leukemia Net, ELN) del 2017 );
2) LMMC: tasso di risposta globale, ovvero remissione completa + remissione citogenetica completa + remissione parziale + risposta del midollo + beneficio clinico, secondo i criteri patologici specifici dell’International Working Group. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I
1) During the first cycle.
Phase II
1) and 2) All the study duration. |
Fase I
1) Durante il primo ciclo.
Fase II
1) e 2) Tutta la durata dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall safety profile of NMS-03592088 characterized by type, frequency, severity (graded using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 5.0), timing and relationship to study therapy of adverse events and laboratory abnormalities.; Plasma pharmacokinetic profile and corresponding parameters of NMS-03592088 and its metabolites NMS-03593860 and NMS-03603422.; Renal clearance and fraction of NMS-03592088and its metabolites NMS-03593860 and NMS-03603422 excreted in urine (only Phase I).; Overall survival.; Time to response.; Duration of response.; Relapse-free survival. |
| Profilo di sicurezza complessiva di NMS-03592088 valutato sulla base di parametri quali tipo, frequenza, gravità (secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi dell’Istituto Nazionale dei Tumori (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE, versione 5.0), tempistica degli eventi avversi e delle anomalie di laboratorio con la terapia di studio.; Valutazione del profilo di farmacocinetica di NMS-03592088 e dei suoi metaboliti NMS-03593860 e NMS-03603422 nel plasma.; Valutazione della clearance renale e della frazione di NMS-03592088 e dei suoi metaboliti NMS-03593860 e NMS-03603422 escreta nell’urina (solo Fase I).; Sopravvivenza globale.; Tempo alla risposta.; Durata della risposta.; Sopravvivenza libera da recidiva. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All the study duration.; Phase I: the first 2 cycles in the dose-escalation phase; the first cycle in the dose-expansion phase.
Phase II: to be defined based on phase I results.; The first cycle, only in patients enrolled after the first DLT occurrence.; All the study duration.; All the study duration.; All the study duration.; All the study duration. |
Tutta la durata dello studio; Fase I: i primi 2 cicli nella fase di incremento della dose; al primo ciclo nella fase di espansione della dose.
Fase II: definito in base ai risultati della fase I.; Il primo ciclo, solo nei pazienti arruolati dopo il verificarsi della prima DLT.; Tutta la durata dello studio.; Tutta la durata dello studio.; Tutta la durata dello studio.; Tutta la durata dello studio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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