E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pulmonary arterial hypertension |
Hipertensión arterial pulmonar |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pulmonary arterial hypertension |
Hipertensión arterial pulmonar |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10064911 |
E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the safety and tolerability of the maximum tolerated zamicastat doses, achieved in the study BIA-51058-201, during long-term treatment in PAH disease. |
El objetivo primario de este estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las dosis máximas toleradas de zamicastat, alcanzadas en el estudio BIA-51058-201, durante el tratamiento a largo plazo de la enfermedad HAP. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess further efficacy, safety and tolerability parameters of the maximum tolerated zamicastat doses in long-term treatment of PAH. |
Evaluar parámetros adicionales de eficacia, seguridad y tolerabilidad de las dosis máximas toleradas de zamicastat, durante el tratamiento a largo plazo de la enfermedad HAP. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have completed MPV3 of the preceding study BIA-51058-201. 2. Able to comprehend and willing to sign an informed consent form |
1. Haber completado la MPV3 del estudio anterior BIA-51058-201. 2. Capaces de comprender y dispuestos a firmar un formulario de consentimiento informado. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Significant non-compliance with the protocol during the preceding study BIA-51058-201 which may have an impact on this extension study. 2. WHO functional class IV as judged by the investigator. 3. Persistent hypotension defined as systolic blood pressure (SBP) < 95 mmHg or diastolic blood pressure (DBP) < 50 mmHg. 4. Uncontrolled diabetes mellitus. 5. Occurrence of an AE during the preceding study which is judged by the investigator as contraindicative to further participation in the extension study. 6. Any disease known to cause pulmonary hypertension other than PAH WHO Group 1, e.g. obstructive lung diseases, parasitic disease affecting the pulmonary system, sickle cell anaemia, left heart disease. 7. History of moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh B and C). 8. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2 (measured at V1). 9. Use of the following prohibited medication or treatments during study participation: calcium channel blockers (CCBs) if used for the treatment of PAH in vasoreactive patients; drugs containing a catechol group that is metabolised by DβH (e.g. rimiterole, isoprenaline, dopamine, dopexamine or dobutamide) or α- and/or β-blockers. 10. Presence of any other significant or progressive/unstable medical condition that, in the opinion of the investigator, would compromise evaluation of the study treatment or may jeopardise the patient’s safety, compliance or adherence to protocol requirements. 11. For women: Pregnancy or breast-feeding. Women of childbearing potential unable or unwilling to undergo pregnancy tests and practice acceptable contraceptive measures. Acceptable methods for women are surgical intervention (e.g. bilateral tubal occlusion), intrauterine device, double-barrier methods and true sexual abstinence (i.e. when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient). Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception. 12. Concurrent participation in any other drug investigational study, except BIA-51058-201. 13. Vulnerable patients according to Section 1.61 of the ICH guideline for Good Clinical Practice E6. |
1. Incumplimiento significativo del protocolo durante el estudio anterior BIA-51058-201 que pueda tener un impacto en este estudio de extensión. 2. Clase funcional IV de la OMS, a juicio del investigador. 3. Hipotensión persistente definida como tensión arterial sistólica (PAS) <95 mmHg o tensión arterial diastólica (PAD) <50 mmHg. 4. Diabetes mellitus no controlada. 5. Ocurrencia de un acontecimiento adverso durante el estudio anterior que el investigador considera como contraindicación para seguir participando en el estudio de extensión. 6. Cualquier enfermedad que se sepa que causa hipertensión pulmonar diferente de la HAP grupo 1 de la OMS, como, por ejemplo, enfermedades pulmonares obstructivas, enfermedad parasitaria que afecte al sistema pulmonar, anemia de células falciformes, síndrome del corazón izquierdo. 7. Historial de insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B y C). 8. Velocidad de filtración glomerular estimada (VFGe) <30 ml/min/1,73 m2 (medida en la V1). 9. Uso de las siguientes medicaciones o tratamientos prohibidos durante la participación en el estudio: bloqueadores de los canales de calcio (BCC) si se usan para el tratamiento de la HAP en pacientes vasorreactivos; fármacos que contienen un grupo catecol que se metaboliza por DβH (por ejemplo, rimiterol, isoprenalina, dopamina, dopexamina o dobutamina) o alfabloqueantes y/o betabloqueantes. 10. Presencia de cualquier afección médica inestable/progresiva o significativa que, en opinión del investigador, pueda comprometer la evaluación del tratamiento del estudio o pueda poner en peligro la seguridad del paciente, el cumplimiento o el seguimiento de los requisitos del protocolo. 11. Para mujeres: Embarazo o lactancia. Las mujeres en edad fértil que no pueden o no desean someterse a pruebas de embarazo y a la aplicación de medidas anticonceptivas admisibles. Los métodos admisibles para las mujeres son la intervención quirúrgica (p. ej., ligadura de trompas bilateral), el dispositivo intrauterino, los métodos de barrera doble y la abstinencia sexual efectiva (es decir, cuando esta se ajusta al estilo de vida normal y de preferencia de la paciente). La abstinencia periódica (p. ej., método del calendario, de la temperatura, de la post-ovulación) y el método de marcha atrás no son métodos anticonceptivos admisibles. 12. Participación simultánea en cualquier otro estudio con fármacos en fase de investigación clínica, a excepción del BIA-51058-201. 13. Pacientes vulnerables de acuerdo con la Sección 1.61 de la directriz de la ICH sobre Buenas Prácticas Clínicas E6. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The safety and tolerability of the used zamicastat doses will be evaluated by: 1. Adverse events 2. Clinically relevant changes in laboratory parameters (haematology, biochemistry, urinalysis) 3. Clinically relevant changes in vital signs 4. Clinically relevant changes in ECG parameters 5. Incidence of new scars (only in patients with scleroderma) 6. Skin score (only in patients with scleroderma) |
La seguridad y la tolerabilidad de las dosis de zamicastat utilizadas se van a evaluar en función de: 1. Eventos adversos 2. Cambios clínicamente relevantes en los parámetros de laboratorio (hematología, bioquímica, análisis de orina) 3. Cambios clínicamente relevantes en las Constantes vitales 4. Cambios clínicamente relevantes en el electrocardiograma 5. Incidencia de nuevas úlceras(solo en pacientes con esclerodermia) 6. Puntuación de la piel (solo en pacientes con esclerodermia) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
As soon as the last subject has completed the last visit and all data have been locked, the results will be analysed and described in a Clinical Study Report. |
Una vez el último paciente haya completado la última visita y todos los datos hayan sido cerrados, los resultados serán analizados y descritos en el Informe Final de Resultados. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from baseline* to V5 and from V1 to V5 for the following parameters: 1. Pulmonary vascular resistance (PVR), right atrial pressure (RAP), mean pulmonary artery pressure (mPAP), cardiac index (CI) and mixed venous oxygen saturation (SvO2). Further haemodynamic parameters may also be calculated if considered appropriate.
Change from baseline* to V3 and to V5 and from V1 to V5 for the following parameters: 2. WHO functional class 3. 6-minute walk test (6-MWT), including Borg dyspnoea score 4. Biomarkers (brain natriuretic peptide [BNP] and N-terminal pro brain natriuretic peptide [NT-proBNP]) 5. Echocardiogram parameters: • Tricuspid regurgitation, classified as absent, mild, moderate or severe • Right ventricular contractility, measured via tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) • Pericardial effusion, classified as absent, traces or present • Right atrial area (end-systolic), right ventricular end-diastolic area 6. Quality of life (SF-36v2) |
Cambio entre el valor de referencia* y la V5 y entre la V1 y la V5 en los siguientes parámetros: 1. Resistencia vascular pulmonar (RVP), presión auricular derecha (PAD), tensión arterial pulmonar media (PAPm), índice cardíaco (IC) y saturación de oxígeno venoso mixto (SvO2). También podrán calcularse otros parámetros hemodinámicos si se considera adecuado. Cambio entre el valor de referencia* y la V3 y entre el valor de referencia* y la V5, y entre la V1 y la V5 en los siguientes parámetros: 2. Clase funcional de la OMS 3. Prueba de caminata de 6 minutos (6-MWT, por sus siglas en inglés), i incluída la puntuación de disnea de Borg 4. Biomarcadores (péptido natriurético cerebral [PNC] y N-terminal pro-péptido natriurético cerebral [NT-proPNC]) 5. Parámetros del ecocardiograma: • Regurgitación tricúspide, clasificada como ausente, leve, moderada o grave • Contractilidad ventricular derecha, medida mediante desplazamiento sistólico del plano del anillo tricúspideo (TAPSE, por sus siglas en inglés)Derrame pericárdico, clasificado como ausente, rastros o presente • Área auricular derecha (sistólica final), área diastólica final del ventrículo derecho 6. Calidad de vida (SF-36v2) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
As soon as the last subject has completed the last visit and all data have been locked, the results will be analysed and described in a Clinical Study Report. |
Una vez el último paciente haya completado la última visita y todos los datos hayan sido cerrados, los resultados serán analizados y descritos en el Informe Final de Resultados. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último sujeto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |