E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Infections with suspected or confirmed Gram-negative pathogens |
Infezioni da patogeni Gram-negativi sospette o confermate |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Infections requiring treatment with intravenous antibiotic |
Infezioni che richiedono trattamento con antibiotico endovenoso |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10032531 |
E.1.2 | Term | Other specified bacterial infections in conditions classified elsewhere and of unspecified site |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A Primary Objective: To characterize the pharmacokinetics (PK) of a single intravenous dose of CAZ-AVI in hospitalized neonates and infants from birth to <3 months. Part B Primary Objective: To evaluate the safety and tolerability of CAZAVI for the treatment of aerobic Gram-negative infection in neonates and infants from birth to <3 months. |
Obiettivo Primario Parte A: Caratterizzare la farmacocinetica di una singola dose endovenosa di ceftazidima-avibactam in neonati e lattanti ricoverati in ospedale dalla nascita fino a <3 mesi di età. Obiettivo Primario Parte B: Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ceftazidima-avibactam per il trattamento di infezioni causate da patogeni aerobi Gramnegativi in neonati e lattanti dalla nascita fino a <3 mesi di età. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A Secondary Objective: To evaluate the safety and tolerability of a single intravenous dose of CAZ-AVI in hospitalized neonates and infants from birth to <3 months Part B Secondary Objectives: To evaluate the pharmacokinetic profile of multiple intravenous doses of CAZ-AVI in hospitalized neonates and infants from birth to <3 months. To evaluate the efficacy of CAZ-AVI for the treatment of aerobic Gramnegative infection in neonates and infants from birth to <3 months. |
Obiettivi secondari Parte A Valutare la sicurezza e la tollerabilità di una singola dose endovenosa di ceftazidima-avibactam in neonati e lattanti ricoverati in ospedale dalla nascita fino a <3 mesi di età.
Obiettivi secondari Parte B: Valutare il profilo farmacocinetico di dosi endovenose multiple di ceftazidima-avibactam in neonati e lattanti ricoverati in ospedale dalla nascita fino a <3 mesi di età. Valutare l’efficacia di ceftazidima-avibactam per il trattamento di infezioni causate da patogeni aerobi Gram-negativi in neonati e lattanti dalla nascita fino a <3 mesi di età. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment into the study: Inclusion Criteria for All Subjects: 1.Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject's parent(s), legal guardian, or legally acceptable representative has been informed of all pertinent aspects of the study. 2.Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. 3.Male or female neonates and infants with age at Screening: a.Cohort 1: Full term infants (gestational age =37 weeks) with chronological age >28 days to <3 months (89 days) or pre-term infants with corrected age* >28 days to <3 months (89 days). A maximum of 3 pre-term corrected age infants may be enrolled in each part (A and B) of Cohort 1. Sites will be notified in writing if this limit is reached. b.Cohort 2: Full term neonates (gestational age =37 weeks) from birth to =28 days. c.Cohort 3: Pre-term neonates (gestational age =26 to <37 weeks) from birth to =28 days. Gestational age is the time elapsed between the first day of the last menstrual period and birth. *Corrected age is the age of the infant from the expected date of delivery, calculated by subtracting the number of weeks born before 40 weeks of gestation from the chronological age (Engle, 2004). Corrected age (in weeks) = chronological age in weeks – (40 – gestational age in weeks). See Protocol (Appendix 2) for calculation of corrected age in days and alternative perinatal age terminologies.
Inclusion Criteria for Part A Subjects Only: 1.Hospitalized and receiving intravenous antibacterial therapy for the treatment of a suspected or confirmed bacterial infection.
Inclusion Criteria for Part B Subjects Only: 1.Hospitalized with suspected or confirmed aerobic Gram-negative bacterial infection requiring intravenous antibacterial therapy. 2.Subjects must meet at least 1 clinical and 1 laboratory criterion or meet at least 2 of the clinical criteria: Clinical Criteria: a.Hypothermia (<36°C) OR fever (>38.5°C); b.Bradycardia OR tachycardia OR rhythm instability; c.Urine output 0.5 to 1 mL/kg/h OR hypotension OR mottled skin OR impaired peripheral perfusion; d.Petechial rash OR sclerema neonatorum; e.New onset or worsening of apnea episodes OR tachypnea episodes OR increased oxygen requirements OR requirement for ventilation support; f.Feeding intolerance OR poor suckling OR abdominal distension; g.Irritability; h.Lethargy; i.Hypotonia. Laboratory Criteria: a.White blood cell count =4.0 × 109/L OR =20.0 × 109/L; b.Immature to total neutrophil ratio >0.2; c.Platelet count =100 × 109/L; d.C-reactive protein (CRP) >15 mg/L OR procalcitonin =2 ng/mL; e.Hyperglycemia OR Hypoglycemia; f.Metabolic acidosis. |
1. Dimostrazione di un documento di consenso informato personalmente firmato e datato, indicante che il genitore o i genitori del soggetto, il tutore legale o il rappresentante legale sono stati informati su tutti gli aspetti pertinenti dello studio. 2. Soggetti che intendono e sono in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure previste dallo studio. 3. Neonati e lattanti di sesso maschile o femminile aventi la seguente età allo screening: a. Coorte 1: Neonati a termine (età gestazionale ¿37 settimane) con età cronologica compresa tra >28 giorni e <3 mesi (<89 giorni) o neonati pre termine con età corretta* da >28 giorni a <3 mesi (<89 giorni). In ciascuna parte (A e B) della Coorte 1 potranno essere arruolati al massimo 3 neonati pre termine con età corretta. Se tale limite viene raggiunto, i centri verranno avvisati per iscritto. b. Coorte 2: Neonati a termine (età gestazionale ¿37 settimane) dalla nascita fino a ¿28 giorni. c. Coorte 3: Neonati pre-termine (età gestazionale ¿da 26 a <37 settimane) dalla nascita fino a ¿28 giorni. L’età gestazionale è l’intervallo di tempo tra il primo giorno dell’ultimo ciclo mestruale e il parto. *L’età corretta è l’età del neonato a partire dalla data prevista per il parto, calcolata sottraendo dall’età cronologica il numero di settimane corrispondenti alla nascita prematura rispetto alle 40 settimane di gestazione (Engle, 2004). Età corretta (in settimane) = età cronologica in settimane – (40 – età gestazionale in settimane). Vedere l’Appendice 2 per il calcolo dell’età corretta in giorni e le terminologie alternative per l’età perinatale.
Criteri di inclusione solo per i soggetti della Parte A 1. Soggetti ricoverati in ospedale, trattati con terapia antibatterica endovenosa per un’infezione batterica sospetta o confermata.
Criteri di inclusione solo per i soggetti della Parte B 1. Soggetti ricoverati in ospedale con infezione batterica da patogeni aerobi Gram-negativi, sospetta o confermata, con necessità di terapia antibatterica endovenosa. 2. I soggetti devono soddisfare almeno 1 criterio clinico e 1 criterio di laboratorio oppure almeno 2 criteri clinici: Criteri clinici: a. Ipotermia (<36¿C) o febbre (>38,5¿C); b. Bradicardia o tachicardia o ritmo irregolare; c. Espulsione dell’urina da 0,5 a 1 ml/kg/h o ipotensione o cute chiazzata o compromissione della perfusione periferica; d. Eruzione cutanea petecchiale o sclerema neonatorum; e. Nuovo esordio o peggioramento degli episodi di apnea o episodi di tachipnea o aumento del fabbisogno di ossigeno o necessità di ventilazione assistita; f. Intolleranza alimentare o poppate scarse o distensione addominale; g. Irritabilità; h. Letargia; i. Ipotonia. Criteri di laboratorio: a. Conta leucocitaria ¿4,0 × 109/l O ¿20,0 × 109/l; b. Rapporto neutrofili immaturi/totali >0,2; c. Conta piastrinica ¿100 × 109/l; d. Proteina C reattiva (CRP) >15 mg/l O procalcitonina ¿2 ng/ml; e. Iperglicemia o ipoglicemia. f. Acidosi metabolica. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria for All Subjects: 1.Investigator site staff members directly involved in the conduct of the study and their family members, site staff members otherwise supervised by the Investigator, or subjects who are Pfizer employees, including their family members, directly involved in the conduct of the study. 2.Participation in another clinical study involving investigational drug(s) within 30 days prior to study entry and/or during this study participation or have previously participated in the current study or in another study of CAZ AVI (in which an active agent was received). 3.Use of potent inhibitors of organic anion transporters OAT1 and/or OAT3 (eg, probenecid, p-aminohippuric acid (PAH), or teriflunomide) are prohibited. This prohibition of OAT1 and/or OAT3 inhibitors also applies to the mothers of any neonates or infants who are breast feeding during the trial. 4.Other acute or chronic medical or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the subject inappropriate for entry into this study. 5.Documented history of any hypersensitivity or allergic reaction to any ß-lactam antibiotic. 6.Refractory septic shock within 24 hours before screening that does not resolve after 60 minutes of vasopressor therapy. 7.Moderate or severe renal impairment defined as serum creatinine =2 times the upper limit of normal (ULN) for age OR urine output <0.5 mL/kg/h (measured over at least 8 hours) OR requirement for dialysis. Deterioration of renal function after enrollment during Part B of the study will be handled on a case-by-case basis in discussion with the Medical Monitor (see Section 5.5.2 of the protocol). 8.Evidence of progressively fatal underlying disease, or life expectancy of =60 days. 9.Documented history of seizure. 10.Active acute viral hepatitis or acute hepatic failure. 11.Known Clostridium difficile associated diarrhea. 12.Requiring or currently taking antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus (HIV) or known HIV positive mother. 13.Any condition (eg, cystic fibrosis, urea cycle disorders), antepartum/peripartum factors, or procedures that would, in the opinion of the Investigator, make the subject unsuitable for the study, place a subject at risk, or compromise the quality of data. 14.Treatment with ceftazidime within 12 hours of CAZ-AVI administration. Exclusion Criteria for Part A Subjects Only: 1.Subject received a blood or a blood component transfusion within 24 hours of the start of CAZ-AVI infusion. 2.Subject is expected to be discharged less than 24 hours after the start of CAZ-AVI infusion. Exclusion Criteria for Part B Subjects Only: 1.At study entry, subject has confirmed or strongly suspected infection with a pathogen known to be resistant to CAZ-AVI or only a Grampositive pathogen or viral, fungal, or parasitic pathogens as the sole cause of infection. 2.Confirmed or suspected central nervous system (CNS) infection (eg, meningitis, brain abscess, subdural abscess). 3.Anticipated need for antibacterial therapy longer than 14 days (eg, osteomyelitis, endocarditis). This applies to both study treatment with CAZ-AVI as well as adjunctive IV antibacterial treatment for suspected co-infection with Gram-positive organisms or multi-drug resistant Gramnegative organisms. 4.Receipt of more than 24 hours of nonstudy systemic antibacterial treatment for Gram-negative organisms after culture and before administration of study doses of CAZ-AVI. Empiric coverage with an aminoglycoside for suspected multidrug resistant organisms is permitted, provided CAZ-AVI is initiated within 24 hours after culture. 5.Intravenous treatment with chloramphenicol within 24 hours of administration of study doses of CAZ AVI. 6.Subject is expected to be discharged less than 48 hours after the start of CAZ-AVI infusion. |
Criteri di esclusione per tutti i soggetti 1. Membri del personale del centro sperimentale direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari, membri del personale del centro in altro modo supervisionati dallo sperimentatore o soggetti che siano dipendenti di Pfizer, compresi i rispettivi familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio. 2. Partecipazione a un altro studio clinico con uno o più farmaci sperimentali nei 30 giorni precedenti l’ingresso nello studio e/o durante la partecipazione a questo studio o precedente partecipazione allo studio corrente o ad un altro studio su CAZ-AVI (durante il quale è stato ricevuto un agente attivo). 3. È vietato l’uso di potenti inibitori dei trasportatori di anioni organici OAT1 e/o OAT3 (per es. probenecid, acido p-amminoippurico (PAH) o teriflunomide). Il divieto dell’uso di inibitori OAT1 e/o OAT3 si estende anche alle madri dei neonati allattati al seno durante la sperimentazione. 4. Altra condizione medica acuta o cronica o anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale, o che possa interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, secondo l’opinione dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inadatto all’ammissione allo studio. 5. Anamnesi documentata di eventuale ipersensibilità o reazione allergica a qualsiasi antibiotico ¿-lattamico. 6. Shock settico refrattario nelle 24 ore precedenti lo screening che non si risolve dopo 60 minuti di terapia con vasopressori. 7. Insufficienza renale moderata o grave, definita mediante un valore di creatinina sierica ¿2 volte il limite superiore della norma (ULN) per l’età o espulsione di urina <0,5 ml/kg/h (misurata nell’arco di almeno 8 ore) o necessità di dialisi. Il deterioramento della funzionalità renale dopo l’arruolamento nella Parte B dello studio verrà gestito caso per caso in collaborazione con il responsabile del monitoraggio medico. 8. Evidenza di malattia sottostante progressivamente fatale o aspettativa di vita ¿60 giorni. 9. Anamnesi documentata di crisi convulsiva. 10. Epatite virale acuta attiva o insufficienza epatica acuta. 11. Diarrea da Clostridium difficile nota. 12. Necessità o attuale assunzione di terapia antiretrovirale per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o nota sieropositività della madre. 13. Qualsiasi condizione (per es. fibrosi cistica, disturbi del ciclo dell’urea), fattori antepartum/peripartum o procedure che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbero rendere il soggetto non idoneo allo studio, esporre il soggetto a rischio o compromettere la qualità di dati. 14. Trattamento con ceftazidima entro 12 ore dalla somministrazione di CAZ AVI. Criteri di esclusione solo per i soggetti della Parte A 1. Il soggetto ha ricevuto una trasfusione di sangue o di componenti del sangue nelle 24 ore precedenti l’inizio dell’infusione di CAZ AVI. 2. La dimissione del soggetto è prevista entro meno di 24 ore dall’inizio dell’infusione di CAZ-AVI. Criteri di esclusione solo per i soggetti della Parte B 1. All’ingresso nello studio, il soggetto presenta un’infezione, confermata o fortemente sospetta, dovuta a un patogeno notoriamente resistente a CAZ-AVI o un’infezione causata solo da un patogeno Gram-positivo o da patogeni virali, fungini o parassiti. 2. Infezione confermata o sospetta a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (per es. meningite, ascesso cerebrale, ascesso subdurale). 3. Necessità prevista di terapia antibatterica superiore a 14 giorni (per es. osteomielite, endocardite). Ciò vale sia per il trattamento dello studio con CAZ-AVI che per il trattamento antibatterico EV supplementare per sospetta co-infezione da organismi Gram-positivi o organismi Gram-negativi multi-farmaco resistenti. Fare riferimento al protocollo per lista completa criteri di esclusione |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
•CAZ and AVI plasma concentrations by nominal sampling time. Part B •Safety and tolerability endpoints include adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), deaths, discontinuations due to AEs and laboratory abnormalities. |
Parte A: Concentrazioni plasmatiche di CAZ e AVI in base al tempo di campionamento nominale. Parte B: Gli endpoint di sicurezza e tollerabilità includono eventi avversi, eventi avversi seri, decessi, interruzioni a causa di eventi avversi e anomalie di laboratorio. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoints for each endpoint are listed with the endpoint |
I punti temporali per ciascun endpoint sono elencati con l'endpoint. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A • Safety and tolerability endpoints include adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), deaths, discontinuations due to AEs and laboratory abnormalities. Part B • CAZ and AVI plasma concentrations by nominal sampling time. • Efficacy outcome measures will include: - All cause mortality. - Clinical outcome at EOIV, EOT, TOC and LFU. - Cure defined as clinical improvement and no need for further antibacterial treatment, 7 to 14 days after end of treatment. - Microbiological eradication 7 to 14 days after end of treatment (micro Intent to Treat analysis set). - Emergent infections. |
Parte A: Gli endpoint di sicurezza e tollerabilità includono eventi avversi, eventi avversi seri, decessi, interruzioni a causa di eventi avversi e anomalie di laboratorio.
Parte B: Concentrazioni plasmatiche di CAZ e AVI in base al tempo di campionamento nominale. Le misure degli esiti di efficacia includeranno: • Mortalità per tutte le cause. • Esito clinico a fine somministrazione endovenosa, fine trattamento, valutazione della guarigione e follow-up tardivo. • Guarigione definita come miglioramento clinico e nessuna necessità di ulteriore trattamento antibiotico, da 7 a 14 giorni dopo la fine del trattamento. • Eradicazione microbica da 7 a 14 giorni dopo la fine del trattamento (serie di analisi micro-intent-to-treat). • Infezioni emergenti |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoints for each endpoint are listed with the endpoint.; I punti temporali per ciascun endpoint sono elencati con l'endpoint. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
Tollerabilità |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
China |
India |
Philippines |
Taiwan |
United States |
Czechia |
Estonia |
Greece |
Hungary |
Italy |
Slovakia |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 11 |