E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Artérite à cellules géantes |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10018250 |
E.1.2 | Term | Giant cell arteritis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Après 78 semaines de traitement, comparer l’efficacité de 52 semaines de traitement par méthotrexate versus 52 semaines de traitement par tocilizumab |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1)A S104, comparer l’efficacité de 12 mois de TTT par MTX vs 12 mois de TTT par TCZ. 2)Calculer ds chaque gp le nb de patients à traiter pour éviter une rechute à S52, 78 et 104. 3)Comparer ds chaque gp le % de patients en rémission sans prednisone à S52, 78, 104 et 156. 4)Comparer ds chaque grp le % de patients en rémission avec une dose de prednisone ≤5 mg/j à S52, 78, 104 et 156. 5)Etudier l’effet d’épargne cortisonée ds chaque gp 6)Etudier l’effet du MTX et du TCZ sur la qualité de vie et la fatigue 7)Etudier la tolérance du MTX et du TCZ au cours du traitement de l’ACG 8)Etudier l’effet du MTX et du TCZ sur la fq des EI cortico-induits 9)Une étude de minimisation de coûts visera à Estimer et comparer le coût moyen par patient associé à chacune des 2 stratégies à S52 et 78, et Estimer et comparer le coût marginal associé à chacune des 2 stratégies entre S52 et 78. 10)Etudier l’effet du MTX et du TCZ sur la polarisation lymphocytaire T et la signalisation de l’IL-6. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Written consent - Affiliation to a social security system - Diagnosis of GCA, as defined by the revised GCA diagnosis criteria: o Age ≥50 years at disease onset o AND History of erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥50 mm/h OR CRP≥20 mg/L (not mandatory if TAB is positive: see below) o AND At least one of the following: * unequivocal cranial symptoms of GCA (new onset headache, scalp tenderness, jaw claudication, temporal artery abnormality, ischemia-related vision loss) * unequivocal symptoms of polymyalgia rheumatica (PMR) o AND At least one of the following: * Temporal artery biopsy (TAB) compatible with the diagnosis of GCA (non-necrotizing vasculitis with a predominance of mononuclear cell infiltration or granulomatous inflammation, usually with multinucleated giant cells) * AND/OR Evidence of large vessel vasculitis (aorta and/or epiaortic arteries): • angio-CT or angio-MRI: thickened arterial wall (≥2mm for the aorta and ≥1mm for epiaortic arteries) and/or contrast-enhanced arteries in T1-weighted sequences • PET scan: grade 3 tracer uptake of the arterial wall (grade 3 = arterial SUVmax superior to the SUVmax of the liver) - Active GCA within 6 weeks before randomization. Active GCA is defined by ESR ≥30 mm/h or CRP ≥10 mg/L and at least one of the following: o ≥1 unequivocal cranial symptoms of GCA (new onset localized headache, scalp or temporal artery tenderness, ischemia-related vision loss, or otherwise unexplained mouth or jaw pain upon mastication) o OR ≥1 unequivocal symptoms of PMR, defined as shoulder and/or hip girdle pain associated with inflammatory stiffness o OR any other feature(s) judged by the clinical investigator to be consistent with GCA or PMR flares |
- Consentement écrit - Affiliation à un régime de la sécurité sociale - Diagnostic d’ACG, défini par les critères suivants : o Age ≥50 ans au diagnostic o ET VS ≥50 mm/h OU CRP ≥20 mg/L (critère facultatif si la BAT est positive) o ET au moins un des critères cliniques suivants : * Au moins un signe non équivoque d’ACG (céphalée récente, hyperesthésie du cuir chevelu, claudication des mâchoires, anomalie de l’artère temporale, troubles visuels d’origine ischémique) * Signe(s) clinique(s) de pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) o ET au moins un des critères paracliniques suivants : * biopsie d’artère temporale (BAT) compatible avec le diagnostic d’ACG (vascularite non nécrosante avec infiltrat inflammatoire riche en cellules mononucléées ou présence de granulomes, généralement avec des cellules géantes multinucléées) * ET/OU mise en évidence d’une vascularite des gros vaisseaux (aorte ou troncs supra-aortiques) par imagerie : • angio-TDM ou angio-IRM : épaississement pariétal (≥2 mm pour l’aorte ; ≥1 mm pour les troncs supra-aortiques) et/ou prise de contraste pariétale en pondération T1 • TEP scanner : fixation de la paroi vasculaire de grade 3 (grade 3 = SUVmax vasculaire supérieur au SUVmax du parenchyme hépatique). - ACG active au cours des 6 semaines précédant la randomisation. Une ACG active est définie par une VS≥30 mm à la 1ère heure ou une CRP≥10 mg/L et au moins un des critères suivants : o Au moins un signe céphalique non équivoque d’ACG (céphalée récente, hyperesthésie du cuir chevelu, claudication des mâchoires, anomalie de l’artère temporale, troubles visuels d’origine ischémique) o OU au moins un signe non équivoque de PPR, défini par des douleurs et une raideur de rythme inflammatoire des épaules et/ou des hanches o OU tout autre signe en rapport avec une ACG ou une PPR selon l’investigateur |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Uncontrolled psychotic state - Patient unable to give his/her consent - Premenopausal women (menopause is defined as amenorrhea for more than 12 consecutive months) - Non-compliant patients - Weight<40 Kg or >100Kg - Patient under maintenance of justice, wardship or legal guardianship - History of intoxication (alcohol or medication) requiring hospitalization within 12 months before inclusion - History of chronic alcohol abuse (consumption > 20g/day) - Recent or incoming surgery within 12 months after inclusion - History of stem cell or organ transplantation (except corneas if performed more than 3 months prior inclusion) - Primary or secondary immunodeficiency - Hypersensitivity to methotrexate or tocilizumab, one of its excipients or another human or murine monoclonal antibody - History of diverticulitis, inflammatory bowel disease, or other symptomatic gastrointestinal tract condition that might predispose to bowel perforation
- Prior treatment with any of the following: o Tocilizumab or methotrexate within 12 weeks before inclusion o Cell-depleting agents (i.e., anti-CD20) o Alkylating agents including cyclophosphamide o Hydroxychloroquine, cyclosporine A, dapsone, azathioprine or mycophenolate mofetil or janus kinase inhibitors within 4 weeks before inclusion o Tumor necrosis factor inhibitors within 8 weeks (infliximab) or 2 weeks (adalimumab or etanercept) before inclusion o Anakinra within 1 week before inclusion
- Long-term systemic glucocorticoid therapy for other conditions than GCA or PMR - Patient with ≥3 prior glucocorticoid systemic therapies for another disease than GCA or PMR within 6 months before inclusion - Long-term treatment with sulfamethoxazole/trimethoprim (Bactrim®) - Live vaccine administered within 30 days before inclusion
- Laboratory abnormalities: o AST or ALT >1.5 x upper limit of normal (ULN) o total bilirubin >ULN o platelets<100 G/L o leukocytes <3 G/L o neutropenia <1.5 G/L o lymphopenia <0.5 G/L o clearance of creatinine <30 ml/min/1,73 m2 [CKD EPI 2009] o positive HBs antigens or positive HCV antibodies
- Infections: o History of viral hepatitis B or C (chronic or acute) o HIV infection o Persistent infection or severe infection requiring hospitalization or intravenous antibiotics within 30 days before inclusion (antibiotic treatment tests are allowed, regardless of duration and route of administration) o Proven infection requiring oral antibiotics within 14 days before inclusion (antibiotic treatment tests are allowed, regardless of duration and route of administration) o Prior history of histoplasmosis or listeriosis o Active tuberculosis o Signs of latent tuberculosis (based on a history of non-treated contact, opacity with a diameter greater than 1 cm on chest radiography, or positive in vitro test: Quantiferon Gold® or T-Spot-TB®). A history of tuberculosis for which treatment is over and was correctly prescribed regarding usual recommendations is not an exclusion criterion, whatever the results of Quantiferon Gold® or T-Spot-TB® tests. - Unstable or poorly controlled, acute or chronic disease, not due to GCA, and which contraindicates tocilizumab or methotrexate, for instance: o Recurrent infections, unstable ischemic heart disease, renal failure (creatinine clearance <30 ml/min/1,73 m2 [CKD EPI 2009]), liver failure, current liver disease, heart failure ≥ NYHA stage III/IV, respiratory failure o Neoplasia < 5 years, (except for in situ cervical cancer and skin carcinoma, except melanoma, with R0 resection) |
- Psychose non contrôlée - Patient incapable de donner son consentement - Femme non ménopausée (la ménopause est définie par une aménorrhée de plus 12 mois consécutifs) - Patient non compliant - Patient pesant moins de 40 Kg ou plus de 100 Kg - Patient sous sauvegarde de justice, curatelle ou tutelle - Antécédent d’intoxication médicamenteuse ou éthylique ayant nécessité une hospitalisation au cours des 12 mois précédent l’inclusion - Antécédent d’éthylisme chronique (définie par une consommation d’alcool > 20 g/jour) - Chirurgie récente ou programmée dans un délai de 12 mois après l’inclusion - Antécédent de transplantation d’organe ou de moelle hématopoïétique (sauf greffe de cornée réalisée plus de 3 mois avant l’inclusion) - Déficit immunitaire primaire ou secondaire - Hypersensibilité au méthotrexate, au tocilizumab, à l’un de ses excipients ou à un autre anticorps monoclonal murin ou humanisé - Antécédent de sigmoïdite, maladie inflammatoire du colon et de l’intestin, ou toute autre pathologie gastro-intestinale prédisposant au risque de perforation digestive
- Traitement préalable avec l’une de ces molécules : o tocilizumab ou méthotrexate au cours des 12 semaines précédant l’inclusion o agents cytotoxiques (par exemple anti-CD20) o agents alkylants, y compris le cyclophosphamide o hydroxychloroquine, ciclosporine A, dapsone, azathioprine, mycophénolate mofétil ou inihibiteurs de janus kinase au cours des 4 semaines précédant l’inclusion o anti-TNF-α au cours des 8 semaines précédant l’inclusion (infliximab) ou des 2 semaines précédant l’inclusion (adalimumab ou étanercept) o anakinra dans la semaine précédant l’inclusion
- patient recevant un traitement par corticoïdes au long cours (hors dermocorticoïdes et corticoïdes inhalés) pour une autre pathologie que l’ACG ou la PPR - Patient ayant reçu au moins 3 cures de corticoïdes par voie systémique pour une autre pathologie que l’ACG ou la PPR au cours des 6 derniers mois précédant l’inclusion (les dermocorticoïdes et les corticoïdes inhalés sont autorisés) - Traitement au long cours par sulfaméthoxazole/triméthoprime (Bactrim®) - Vaccin vivant administré dans les 30 jours précédant l’inclusion
- Anomalie(s) biologique(s) : o ASAT ou ALAT supérieures à 1,5 fois la norme supérieure du laboratoire, o bilirubine totale supérieure à la norme supérieure du laboratoire, o plaquettes <100 G/L o leucocytes <3 G/L o neutropénie <1.5 G/L o lymphopénie <0.5 G/L o clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m² [CKD EPI 2009] o antigène Hbs positif ou sérologie de l’hépatite C positive
- Infections: o Hépatite virale chronique (ou aigue) B ou C o Infection par le HIV o Infection persistante ou infection sévère ayant nécessité une hospitalisation ou un traitement antibiotique par voie intraveineuse dans les 30 jours précédant l’inclusion (les antibiothérapies d’épreuves, quelle que soit la durée et la voie d’administration, ne constituent pas un critère d’exclusion). o Infection avérée nécessitant un traitement antibiotique oral dans les 14 jours précédant l’inclusion (les antibiothérapies d’épreuves, quelle que soit la durée et la voie d’administration, ne constituent pas un critère d’exclusion). o Antécédent d’histoplasmose ou de listériose o Tuberculose active o Tuberculose latente (diagnostic basé sur un antécédent de contage non traité, une opacité de plus de 1 cm de diamètre sur la radiographie pulmonaire, ou un test in vitro [Quantiferon® ou T-spot-TB®] positif). Un antécédent de tuberculose maladie ou latente dont le traitement est terminé et qui a été correctement conduit ne constitue pas un critère d’exclusion, quel que soit le résultat du Quantiferon® ou du T-spot-TB®.
- Maladie instable ou mal contrôlée, aiguë ou chronique, non liée à l’ACG, et considérée par l’investigateur comme une contre-indication à un traitement par tocilizumab ou méthotrexate, par exemple : o Infections récurrentes, cardiopathie ischémique instable, insuffisance rénale avec clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m² [CKD EPI 2009], insuffisance hépatique, pathologie hépatique active, insuffisance cardiaque de stade NYHA III ou IV, insuffisance respiratoire o Néoplasie < 5 ans (en dehors du cancer in situ du col utérin et des carcinomes cutanés, hors mélanomes, réséqués en marge saine [R0]). |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Pourcentage de patients vivants sans rechute ni déviation du protocole de décroissance des corticoïdes |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
EFFICACITE: 1) Pourcentage de patients vivants sans rechute ni déviation du protocole de décroissance des corticoïdes 2) Nombre de patients à traiter pour éviter une rechute 3) Pourcentage de patients en rémission sans prednisone 4) Pourcentage de patients en rémission et recevant une dose de prednisone ≤5 mg/j 5) Dose cumulée de prednisone 6) Qualité de vie mesurée par les échelles HAQ et SF36 7) Fatigue mesurée par le score FACIT-fatigue
TOLERANCE: 1) Fréquence et type des effets indésirables jusqu’à 3 ans après l’inclusion
ETUDE MEDICO-ECONOMIQUE: 1) Coûts incrémentaux 2) Coûts marginaux entre S52 et S78 associés au tocilizumab et méthotrexate
IMMUNOMONITORING: 1) Etude par cytométrie en flux des pourcentages de lymphocytes Th1 (CD4+IFN-γ+), Th17 (CD4+IL-17+) et Treg (CD4+CD25highFoxP3+) parmi les lymphocytes T CD4+ totaux et du niveau d’expression de l’IL-6R et de gp130 par les lymphocytes T CD4+ (étude limitée à 5 centres). 2) Concentrations sériques d’IL-6, d’IL-6R soluble et de gp130 soluble, mesurées par méthode luminex®. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
EFFICACITE: 1) Semaine 104 2) Semaines 52, 78 et 104 3) Semaines 52, 78, 104 et 156 4) Semaines 52, 78, 104 et 156 5) Semaines 52, 78, 104 et 156 6) Semaines 28, 52, 104 et 156 7) Semaines 28, 52, 104 et 156
TOLERANCE: Jusqu'à 3 ans après l'inclusion
ETUDE MEDICO-ECONOMIQUE: 1) Semaines 52 et 78 2) Entre semaines 52 et 78
IMMUNOMONITORING: 1) Semaines 0, 12, 28, 52 et 78 et en cas de rechute 2) Semaines 0, 12, 28, 52 et 78 et en cas de rechute |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 36 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 72 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |