| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cystic fibrosis |
| Fibrosi Cistica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cystic fibrosis |
| Fibrosi Cistica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011762 |
| E.1.2 | Term | Cystic fibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of VX-445/tezacaftor (TEZ)/ivacaftor (IVA) in CF subjects who
are heterozygous for F508del and a gating or residual function mutation (F/G and F/RF
genotypes) |
Valutare l’efficacia di VX-445/tezacaftor (TEZ)/ivacaftor (IVA) in soggetti con FC
eterozigoti per F508del e una mutazione di gating o con funzione residua (genotipi F/G
e F/RF) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety of VX-445/TEZ/IVA
- To evaluate the pharmacodynamics (PD) of VX-445/TEZ/IVA |
• Valutare la sicurezza di VX-445/TEZ/IVA
• Valutare la farmacodinamica (PD) di VX-445/TEZ/IVA |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject (or his or her legally appointed and authorized representative) will sign and
date an informed consent form (ICF), and, when appropriate, an assent form.
2. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, study restrictions,
laboratory tests, contraceptive guidelines, and other study procedures.
3. Age 12 years or older, at the date of informed consent.
4. Confirmed diagnosis of CF as determined by the investigator.
5. Subject is heterozygous for F508del and either a gating or residual function mutation
(F/G and F/RF genotypes) and is in a region where their genotype and age group are
approved indications for treatment with IVA and/or TEZ/IVA (see Appendix A for
qualifying mutations).
6. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) value >=40% and <=90% of predicted mean for
age, sex, race, and height (equations of the Global Lung Function Initiative [GLI]) at
the Screening Visit. Spirometry measurements must meet American Thoracic
Society/European Respiratory Society criteria for acceptability and repeatability.
7. Subjects must be able to produce a valid (quantity-sufficient) sweat sample at
screening.
8. Stable CF disease as judged by the investigator.
9. Willing to remain on a stable CF treatment regimen through completion of study
participation. |
1. Il soggetto (o il suo rappresentante legalmente nominato e autorizzato) firmerà e
daterà un modulo di consenso informato (Informed Consent Form, ICF) e, ove opportuno, un
modulo di assenso.
2. Soggetto disposto e in grado di attenersi alle visite programmate, al piano di
trattamento, alle restrizioni dello studio, agli esami di laboratorio, alle linee guida
sui contraccettivi e ad altre procedure dello studio.
3. Almeno 12 anni di età alla data del consenso informato.
4. Diagnosi confermata di FC formulata dallo sperimentatore.
5. Il soggetto è eterozigote per F508del e presenta una mutazione di gating o con
funzione residua (genotipi F/G e F/RF) e si trova in una regione in cui il genotipo e il
gruppo di età del soggetto sono indicazioni approvate per il trattamento con IVA e/o
TEZ/IVA (vedere l’Appendice A per le mutazioni idonee).
6. Valore del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) >= 40% e <=90% della media
prevista per età, sesso, razza e altezza (equazioni della Global Lung Function
Initiative [GLI])11 alla visita di screening. Le misurazioni spirometriche devono
soddisfare i criteri dell’American Thoracic Society/Società respiratoria europea in
termini di accettabilità e ripetibilità.
7. I soggetti devono essere in grado di produrre un campione di sudore valido (di
quantità sufficiente) allo screening.
8. FC stabile a giudizio dello sperimentatore.
9. È disposto a restare su un regime di trattamento stabile per la FC fino al termine
della partecipazione allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of any illness or any clinical condition that, in the opinion of the
investigator, might confound the results of the study or pose an additional risk in
administering study drug(s) to the subject. This includes, but is not limited to, the
following
- Clinically significant cirrhosis with or without portal hypertension.
- Solid organ or hematological transplantation.
- Alcohol or drug abuse in the past year, including, but not limited to, cannabis,
cocaine, and opiates, as deemed by the investigator.
- Cancer, except for squamous cell skin cancer, basal cell skin cancer, and Stage 0
cervical carcinoma in situ (each being disease-free for the last 5 years).
2. Any of the following abnormal laboratory values at screening.
- Hemoglobin <10 g/dL
- Total bilirubin >=2 × upper limit of normal (ULN)
- Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), or gamma-glutamyl
transferase (GGT) >=3 × ULN
- Abnormal renal function defined as estimated glomerular filtration rate =50
mL/min/1.73 m^2 (calculated by the Modification of Diet in Renal
Disease Study Equation) for subjects >=18 years of age, or <=45 mL/min/1.73 m^2
(calculated by the Counahan-Barratt equation) for
subjects 12 to 17 years of age (inclusive)
3. An acute upper or lower respiratory infection, pulmonary exacerbation (PEx), or
change in therapy (including antibiotics) for sinopulmonary disease within 28 days
before the first dose of study drug in the Run-in Period (Day -28).
4. Lung infection with a microbial pathogen that is associated with a more rapid decline
in pulmonary status (including, but not limited to, Burkholderia cenocepacia,
Burkholderia dolosa, and Mycobacterium abscessus). For subjects who have had a history
of a positive culture, the investigator will apply the following criteria to establish
whether the subject is free of infection with such organisms:
- The subject has not had respiratory tract culture positive for these organisms within
the 12 months before the date of informed consent.
- The subject has had at least 2 respiratory tract cultures negative for such organisms
within the 12 months before the date of informed consent, with the first and last of
these separated by at least 3 months, and the most recent one within the 6 months before
the date of informed consent.
5. An acute illness not related to CF (e.g., gastroenteritis) within 14 days before the
first dose of study drug in the Run-in Period (Day -28).
6. Ongoing or prior participation in a study of an investigational treatment other than
a Vertex CFTR modulator within 28 days or 5 terminal half-lives (whichever is longer)
before screening. The duration of the elapsed time may be longer if required by local
regulations.
7. Use of prohibited medications as defined in the protocol within the specified window
before the first dose of study drug in the Run-in Period (Day -28).
8. Pregnant or breast-feeding females. All female subjects, regardless of childbearing
potential status, must have negative pregnancy tests at the Screening Visit (Day -56)
and at the Day -28 Visit, before the first dose of study drug in the Run-in Period.
9. The subject or a close relative of the subject is the investigator or a
subinvestigator, research assistant, pharmacist, study coordinator, or other staff
directly involved with the conduct of the study at that site. However, an adult (aged 18
years or older) who is a relative of a study staff member may be enrolled in the study
provided that
- the adult lives independently of and does not reside with the study staff member, and
- the adult participates in the study at a site other than the site at which the family
member is employed. |
1. Anamnesi di qualsiasi patologia o condizione clinica che, a giudizio dello
sperimentatore, potrebbe inficiare i risultati dello studio o rappresentare un rischio
aggiuntivo per la somministrazione del/i farmaco/i dello studio al soggetto. Sono
inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
• Cirrosi clinicamente significativa con o senza ipertensione portale.
• Trapianto di organo solido o ematologico.
• Abuso di alcol o droghe nel corso dell’anno precedente tra cui, a titolo
esemplificativo ma non esaustivo, cannabis, cocaina e oppiacei, secondo quanto
determinato dallo sperimentatore.
• Tumore, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma cutaneo
basocellulare e carcinoma della cervice in situ di stadio 0 (ciascuno di essi deve
risultare libero da malattia negli ultimi 5 anni).
2. Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio anomali allo screening.
• Emoglobina <10 g/dl
• Bilirubina totale >=2 volte il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal,
ULN)
• Aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT) o gamma-glutamil
transferasi (GGT) >=3 volte l’ULN
• Funzionalità renale anomala stimata in base alla velocità di filtrazione glomerulare
=50 ml/min/1,73 m2 (calcolata in base all’equazione MDRD [Modification of Diet in Renal
Disease])13,14 per i soggetti >=18 anni di età oppure <=45 ml/min/1,73 m2 (calcolata in
base all’equazione di Counahan-Barratt)15 per i soggetti di 12-17 anni di età (inclusi)
3. Infezione acuta delle vie respiratorie superiori o inferiori, riacutizzazione
polmonare (Pulmunary Exacerbation, PEx) o cambiamento della terapia (compresi gli
antibiotici) per malattia sinopolmonare entro i 28 giorni precedenti alla prima dose di
farmaco dello studio nel periodo di run-in (Giorno -28).
4. Infezione polmonare con un patogeno microbico associato a un declino più rapido
dello stato polmonare (tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, Burkholderia
cenocepacia, Burkholderia dolosa e Mycobacterium abscessus). Per i soggetti con anamnesi
di coltura positiva, lo sperimentatore applicherà i criteri seguenti per stabilire se il
soggetto è libero da un’infezione di tali organismi:
• Il soggetto non presenta una coltura respiratoria positiva per questi organismi nei
12 mesi precedenti alla data del consenso informato.
• Il soggetto presenta almeno 2 colture delle vie respiratorie negative per questi
organismi nei 12 mesi precedenti alla data del consenso informato, con la data della
prima e dell’ultima coltura a distanza di almeno 3 mesi e la coltura più recente nei 6
mesi precedenti alla data del consenso informato.
5. Una malattia acuta non correlata alla FC (per es. gastroenterite) nei 14 giorni
precedenti alla prima dose del farmaco dello studio nel periodo di run-in (Giorno -28).
6. Partecipazione precedente o in corso a uno studio su un trattamento sperimentale
diverso da un modulatore di CFTR di Vertex entro 28 giorni o 5 emivite terminali (a
seconda di quale periodo sia più lungo) prima dello screening. La durata del tempo
trascorso può essere più lunga se richiesto dalle normative locali.
7. Uso dei farmaci vietati così come definiti nel protocollo entro la finestra
temporale specificata prima della dose di farmaco dello studio nel periodo di run-in
(Giorno -28).
8. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. Tutti i soggetti di
sesso femminile, a prescindere dallo stato di fertilità, devono presentare un test di
gravidanza negativo alla visita di screening (Giorno -56) e alla visita del Giorno -28,
prima della prima dose di farmaco dello studio nel periodo di run-in.
9. vedere inglese |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Absolute change in percent predicted forced expiratory volume in 1 second (ppFEV1)
from baseline through Week 8 for the VX-445/TEZ/IVA group |
Cambiamento assoluto della percentuale del valore previsto di volume espiratorio
forzato in 1 secondo (ppFEV1) dal basale alla Settimana 8 per il gruppo VX-445/TEZ/IVA |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Run-in period: Day -14; Treatment Period: Day 1, Day 15, Week 4, Week 8; Early
Treatment Termination (ETT) visit (if applicable) |
periodo di Run-in : Giorno -14; Periodo di trattamento: giorno 1, giorno 15,
settimana 4, settimana 8; visita per la fine anticipata del trattamento ( se
applicabile) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoints
- Absolute change in sweat chloride (SwCl) from baseline through Week 8 for the VX-
455/TEZ/IVA group
- Absolute change in ppFEV1 from baseline through Week 8 for the VX-455/TEZ/IVA group
compared to the control group
- Absolute change in SwCl from baseline through Week 8 for the VX-455/TEZ/IVA group
compared to the control group
Other Secondary Endpoints
- Absolute change in CF Questionnaire-Revised (CFQ-R) respiratory domain (RD) score
from baseline through Week 8 for the VX-455/TEZ/IVA group
- Absolute change in CFQ-R RD score from baseline through Week 8 for the VX-
455/TEZ/IVA group compared to the control group
- Safety and tolerability assessments based on adverse events (AEs), clinical
laboratory values, ECGs, vital signs, and pulse oximetry |
Endpoint secondari chiave
• Cambiamento assoluto dei livelli di cloro nel sudore (SwCl) dal basale alla
Settimana 8 per il gruppo VX-445/TEZ/IVA
• Cambiamento assoluto di ppFEV1 dal basale fino alla Settimana 8 per il gruppo VX-
445/TEZ/IVA rispetto al gruppo di controllo
• Cambiamento assoluto di SwCl dal basale fino alla Settimana 8 per il gruppo VX-
445/TEZ/IVA rispetto al gruppo di controllo
Altri endpoint secondari
• Cambiamento assoluto del punteggio relativo al dominio respiratorio (RD) del
questionario revisionato per la FC (CFQ-R) dal basale alla Settimana 8 per il gruppo
VX-445/TEZ/IVA
• Cambiamento assoluto del punteggio RD del questionario CFQ-R dal basale fino alla
Settimana 8 per il gruppo VX-445/TEZ/IVA rispetto al gruppo di controllo
• Valutazioni della sicurezza e della tollerabilità basate su eventi avversi (AE),
valori clinici di laboratorio, elettrocardiogrammi (ECG), segni vitali e
pulsossimetria |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key Secondary Endpoints:
- SwCl: Run-in period: Day -14; Treatment Period: Day 1, Day 15, Week 4, Week 8;
ETT visit (if applicable)
- ppFEV1: Run-in period: Day -14; Treatment Period: Day 1, Day 15, Week 4, Week 8;
ETT visit (if applicable)
Other Secondary Endpoints
- CFQ-R RD score: Run-In period: Day -28; Treatment Period: Day 1, Day 15, Week 4,
Week 8; ETT visit (if applicable)
- Safety and tolerability assessments:
a. AEs: Continuous (signing of ICF until completion of study participation)
b. clinical laboratory values, ECGs, vital signs, pulse oximetry: Day -28;
Treatment Period: Day 1, Day 15, Week 4, Week 8; ETT visit (if applicable); SFU
visit (if applicable); Endpoint secondari chiave:
- SwCl: periodo di Run-in : giorno -14; periodo di trattamento: giorno 1, giorno
15, settimana 4 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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