| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Suspected Or Confirmed Nosocomial Pneumonia, Including Ventilator-Associated Pneumonia |
| Polmonite nosocomiale sospetta o confermata, compresa la polmonite associata a ventilazione. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hospital-acquired pneumonia |
| Polmonite contratta in ospedale (HAP Hospital-acquired pneumonia) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10032531 |
| E.1.2 | Term | Other specified bacterial infections in conditions classified elsewhere and of unspecified site |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize the pharmacokinetics (PK) of a single intravenous dose of CAZ-AVI in pediatric subjects aged 3 months to less than 18 years who are receiving systemic antibiotic therapy for suspected or confirmed nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia. |
| Caratterizzazione della farmacocinetica (PK) di una singola dose endovenosa di CAZ-AVI in soggetti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni che ricevono terapia antibiotica sistemica per polmonite nosocomiale sospetta o confermata, compresa la polmonite associata a ventilazione. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of a single intravenous dose of CAZ-AVI in pediatric subjects aged 3 months to less than 18 years with nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia. |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità di una singola dose endovenosa di CAZ-AVI in soggetti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni con polmonite nosocomiale, compresa la polmonite associata a ventilazione |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject's parent(s), legal guardian, or legally acceptable representative has been informed of all pertinent aspects of the study. As appropriate per local requirements informed assent of
subjects must also be documented.
2. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
3. Male or female children age =3 months to <18 years at Screening:
a. Cohort 1: age 12 years to <18 years;
b. Cohort 2: age 6 years to <12 years;
c. Cohort 3: age 2 years to <6 years;
d. Cohort 4: age 3 months to <2 years (must be born =37 weeks
gestational age).
4. Hospitalized, receiving systemic antibiotic therapy for the treatment of a suspected or confirmed HAP, including VAP, meeting the following criteria, and expected to require hospitalization until after the follow-up evaluations are completed on Day 3 (48 hours after the end of infusion):
a. Onset of symptoms =48 hours after admission or <7 days after discharge from an inpatient acute or chronic care facility;
b. Evidence of new or worsening infiltrate as demonstrated on chest X ray or other imaging modality that has been performed as part the subject's regular medical care;
c. At least 1 of the following systemic signs prior to the initiation of treatment for Nosocomial Pneumonia:
i. Fever (temperature >38°C) or hypothermia (rectal/core temperature <35°C);
ii. White blood cell (WBC) count >10,000 cells/mm3, or WBC count <4,500 cells/mm3, or >15% band forms.
d. At least 2 of the following respiratory signs or symptoms:
i. A new onset of cough (or worsening of cough).
ii. Production of purulent sputum or endotracheal secretions.
iii. Auscultatory findings consistent with pneumonia/pulmonary consolidation (eg, rales, rhonchi, bronchial breath sounds, dullness to percussion, egophony).
iv. Dyspnea, tachypnea or hypoxemia (O2 saturation <90% or PaO2<60 mmHg while breathing room air).
v. A need for mechanical ventilation or, for already ventilated subjects, acute changes made in the ventilator support system to enhance oxygenation, as determined by, for example arterial blood gas or worsening PaO2/FiO2.
5. Likely to survive the current illness or hospitalization.
6. Sufficient IV access (peripheral or central) to receive study drug and dedicated access for PK sampling. |
1. Dimostrazione di un documento di consenso informato personalmente firmato e datato, indicante che il genitore o i genitori del soggetto, il tutore legale o il rappresentante legale sono stati informati su tutti gli aspetti pertinenti dello studio. Secondo quanto appropriato in base ai requisiti locali, deve essere documentato anche l’assenso informato dei soggetti.
2. Soggetti che intendono e sono in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure previste dallo studio.
3. Bambini di sesso maschile o femminile di età compresa tra =3 mesi e <18 anni allo screening:
a. Coorte 1: età da 12 anni a <18 anni;
b. Coorte 2: età da 6 anni a <12 anni;
c. Coorte 3: età da 2 anni a <6 anni;
d. Coorte 4: da 3 mesi a <2 anni (devono essere nati a un’età gestazionale =37 settimane).
4. In regime di ricovero ospedaliero, sottoposti a terapia antibiotica sistemica per il trattamento di HAP, inclusa VAP, sospetto o confermato che soddisfi i seguenti criteri e si prevede che richieda il ricovero ospedaliero fino a dopo il completamento delle valutazioni di follow-up del Giorno 3 (48 ore dopo la fine dell’infusione):
a. Insorgenza di sintomi =48 ore dopo il ricovero o <7 giorni dopo la dimissione da una struttura sanitaria per condizione acuta o cronica;
b. Evidenza di infiltrati nuovi o in peggioramento dimostrata su radiografia del torace o altra modalità di diagnostica per immagini che sia stata eseguita come parte delle normali cure mediche del soggetto;
c. Almeno 1 dei seguenti segni sistemici prima dell’inizio del trattamento per polmonite nosocomiale:
i. Febbre (temperatura >38 °C) o ipotermia (temperatura rettale/interna <35 °C);
ii. Conta dei globuli bianchi (WBC) >10.000 cellule/mm3, o conta leucocitaria <4.500 cellule/mm3, o forme a banda >15%.
d. Almeno 2 dei seguenti segni o sintomi respiratori:
i. Nuova insorgenza di tosse (o peggioramento della tosse).
ii. Produzione di espettorato purulento o secrezioni endotracheali.
iii. Risultati dell’auscultazione compatibili con polmonite/consolidamento polmonare (ad es., rantoli, ronchi, suoni respiratori bronchiali, suono sordo alla percussione, egofonia).
iv. Dispnea, tachipnea o ipossiemia (saturazione O2 <90% o PaO2 <60 mmHg durante la respirazione dell’aria ambientale).
v. Necessità di ventilazione meccanica o, per i soggetti già sottoposti a ventilazione, modifiche acute apportate al sistema di supporto con ventilazione per migliorare l’ossigenazione, in base per esempio all’emogasanalisi arteriosa o al peggioramento di PaO2/FiO2.
5. Probabilità di sopravvivenza alla malattia corrente o ricovero ospedaliero.
6. Accesso EV (periferico o centrale) sufficiente per ricevere il farmaco dello studio e accesso dedicato per il prelievo per PK. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Investigator site staff members directly involved in the conduct of the study and their family members, site staff members otherwise supervised by the Investigator, or subjects who are Pfizer employees, including their family members, directly involved in the conduct of the
study.
2. Participation in other studies involving investigational drug(s) within 30 days prior to study entry and/or during study participation.
3. Other acute or chronic medical or psychiatric condition including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere
with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the subject inappropriate for entry into this study.
4. Past or current history of epilepsy or seizure disorder (excluding childhood febrile seizures).
5. Severe renal impairment defined as creatinine clearance (CrCL) =30 mL/min/1.73 m2 calculated using the child's measured height (length) and serum creatinine with the Bedside Schwartz equation (Schwartz, Munoz, et al., 2009):
CrCL (mL/min/1.73 m2) = 0.413 x height (cm) / serum creatinine (mg/dL)
6. Documented history of any hypersensitivity or allergic reaction to any ß-lactam antibiotic.
7. Pregnant female subjects; breastfeeding female subjects; fertile male subjects and female subjects of childbearing potential who are sexually active and unwilling or unable to use a highly effective method of contraception as outlined in this protocol for the duration of the study
and for at least 28 days after the last dose of CAZ-AVI.
8. Acute hepatitis in the prior 6 months, a prior history of cirrhosis, acute hepatic failure, or acute decompensation of chronic hepatic failure; and/or any of the following blood test results, for any individual, when assessed for eligibility:
a. Bilirubin >3 × upper limit of normal (ULN), unless isolated hyperbilirubinemia is directly related to the acute infection or due to known Gilbert's disease;
b. ALT or AST >3 × ULN values used by the laboratory performing the test. Subjects with values >3 × ULN and <5 × ULN are eligible if this value is acute and directly related to the infectious process being treated. This must be documented;
c. ALP >3 × ULN. Subjects with values >3 × ULN and <5 × ULN are eligible if this value is acute and directly related to the infectious process being treated. This must be documented.
9. Any condition (eg, septic shock, burns, cystic fibrosis, acute hemodynamic instability, including those conditions not responding to pressor support) that would make the patient, in the opinion of the Investigator, unsuitable for the study (eg, would place a patient at risk;
compromise the quality of the data; or interfere with the absorption, distribution, metabolism, or excretion of CAZ-AVI).
10. Receipt of a blood or blood component or scheduled for transfusion within the PK sampling period (eg, red blood cells, fresh frozen plasma, platelets) transfusion during the 24-hour period before enrollment.
11. Body mass index (BMI) below the 5th percentile or above the 95th percentile for height, age, and weight except for children <2 years of age as BMI is not considered a screening tool for healthy weight in children under 2 years of age.
12. Treatment with ceftazidime within 12 hours of CAZ-AVI administration or treatment with ceftazidime within 24 hours of CAZ-AVI administration in subjects with renal impairment (CrCL =50 mL/min/1.73 m2).
13. Treatment with potent inhibitors of OAT1 and/or OAT3 (eg, probenecid, p-aminohippuric acid (PAH), or teriflunomide). |
1. Membri del personale del centro sperimentale direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari, membri del personale del centro in altro modo supervisionati dallo sperimentatore o soggetti che siano dipendenti di Pfizer, compresi i rispettivi familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
2. Partecipazione ad altri studi con uno o più farmaci sperimentali nei 30 giorni precedenti l’ingresso nello studio e/o durante la partecipazione allo studio.
3. Altra condizione medica o psichiatrica cronica o acuta, inclusi ideazioni o comportamenti suicidari attivi o recenti (entro l’ultimo anno), o valori anormali di laboratorio che possano aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco sperimentale, o che possano interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inadatto all’ammissione allo stesso.
4. Anamnesi pregressa o attuale di epilessia o crisi convulsiva (escluse le convulsioni febbrili infantili).
5. Grave insufficienza renale definita come clearance della creatinina (CrCL) =30 ml/min/1,73 m2 calcolata utilizzando l’altezza del bambino (lunghezza) e la creatinina sierica con l’equazione di Bedside Schwartz (Schwartz, Munoz, et al., 2009):
CrCL (ml/min/1,73 m2) = = 0.413 x height (cm) / serum creatinine (mg/dL)
6. Anamnesi documentata di eventuale ipersensibilità o reazione allergica a qualsiasi antibiotico ß-lattamico.
7. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento; soggetti di ambo i sessi in età fertile che siano sessualmente attivi e non acconsentono o non sono in grado di usare un metodo contraccettivo altamente efficace, come specificato nel presente protocollo, per tutta la durata dello studio e per almeno 28 giorni dopo l’ultima dose di CAZ-AVI.
8. Epatite acuta nei 6 mesi precedenti, precedente anamnesi di cirrosi, insufficienza epatica acuta o scompenso acuto di insufficienza epatica cronica; e/o uno qualsiasi dei seguenti risultati degli esami del sangue, per qualsiasi persona valutata per l’idoneità:
a. Bilirubina >3 × limite superiore della norma (ULN), a meno che l’iperbilirubinemia isolata sia direttamente correlata a infezione acuta o dovuta a nota malattia di Gilbert;
b. Valori ALT o AST >3 × ULN utilizzati dal laboratorio che esegue il test. I soggetti con valori >3 × ULN e <5 × ULN sono idonei se questo valore è acuto e direttamente correlato al processo infettivo trattato. Questo deve essere documentato;
c. ALP >3 × ULN. I soggetti con valori >3 × ULN e <5 × ULN sono idonei se questo valore è acuto e direttamente correlato al processo infettivo trattato. Questo deve essere documentato.
9. Qualsiasi condizione (ad es. shock settico, ustioni, fibrosi cistica, instabilità emodinamica acuta, comprese le condizioni che non rispondono al supporto pressorio) che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo allo studio (ad es. metterebbero il paziente a rischio; comprometterebbero la qualità dei dati; o interferirebbero con l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’escrezione di CAZ-AVI).
10. Ricevere sangue o componenti del sangue o programmare una trasfusione nel periodo del prelievo per PK (ad esempio globuli rossi, plasma fresco congelato, piastrine) durante le 24 ore precedenti all’arruolamento.
11. Indice di massa corporea (BMI) inferiore al 5° percentile o superiore al 95° percentile per altezza, età e peso, fatta eccezione per i bambini di età <2 anni, in quanto il BMI non è considerato uno strumento di screening per il peso sano nei bambini di età inferiore a 2 anni.
12. Il trattamento con ceftazidima entro 12 ore dalla somministrazione di CAZ-AVI o il trattamento con ceftazidima entro 24 ore dalla somministrazione di CAZ-AVI in soggetti con insufficienza renale (CrCL =50 ml/min/1,73 m2).
Fare riferimento al protocollo per criterio n. 13 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
CAZ and AVI Plasma concentrations by nominal time.
CAZ and AVI PK parameters calculated by non-compartmental analysis (Cohorts 1 and 2 only). |
- Concentrazioni plasmatiche di CAZ e AVI in base al tempo nominale.
- Parametri di PK di CAZ e AVI calcolati mediante un’analisi non compartimentale (solo Coorti 1 e 2). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoints for each endpoint are listed with the endpoint.
Blood samples for PK analyses (0.5 mL per sample) will be obtained over 22 hours following the CAZ AVI infusion for Cohort 1 (7 samples), over 13 hours for Cohort 2 (6 samples), and over 6 hours for Cohorts 3 and 4 (4 samples). |
I punti temporali per ciascun endpoint sono elencati con l'endpoint.
I campioni di sangue per analisi PK (0,5 mL per campione) saranno ottenuti nell'arco di 22 ore dopo l'infusione CAZ-AVI per la coorte 1 (7 campioni), oltre 13 ore per la coorte 2 (6 campioni) e oltre 6 ore per le coorti 3 e 4 (4 campioni). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Safety and tolerability endpoints include adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), deaths, discontinuations due to AEs and laboratory abnormalities. |
| Gli endpoint di sicurezza e tollerabilità includono eventi avversi (EA), eventi avversi seri (EAS), decessi, interruzioni a causa di EA e anomalie di laboratorio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoints for each endpoint are listed with the endpoint. |
| I punti temporali per ciascun endpoint sono elencati con l'endpoint. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Pharmacokinetics, Safety and Tolerability study in children |
| Studio di farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità nei bambini |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| India |
| Taiwan |
| United States |
| Czechia |
| Estonia |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Romania |
| Slovakia |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the LVLS undergoing the study or the date of study closure in the case of early study termination, whichever date is later. |
| La fine dello studio è definita come la LVLS in corso di studio o la data di chiusura dello studio in caso di interruzione anticipata dello studio, qualunque sia la data successiva. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |
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