| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Follicular lymphoma (FL) |
| Linfoma Follicolare (FL) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Follicular lymphoma is a type of blood cancer. It is the most common of the indolent (slow-growing) non-Hodgkin's lymphomas, and the second-most-common form of non-Hodgkin's lymphomas overall. |
| Il linfoma follicolare è un tipo di tumore del sangue. È il più comune dei linfomi non-Hodgkin indolenti (a crescita lenta) e la seconda forma più comune dei linfomi non-Hodgkin in generale. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029473 |
| E.1.2 | Term | Nodular (follicular) lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029473 |
| E.1.2 | Term | Nodular (follicular) lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. To evaluate the objective response rate (ORR) of ME-401 in relapsed or refractory FL, based on the Modified Lugano Response Criteria (Appendix 5), and determined by an Independent Response Review Committee (IRRC) |
| 1. Valutare il tasso di risposta globale (ORR) di ME-401 nel linfoma follicolare (FL) recidivante o refrattario, in base ai criteri di risposta modificati di Lugano (Appendice 5) e secondo quanto stabilito da un Comitato indipendente di revisione della risposta (IRRC) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of ME-401 as assessed by an IRRC:
o Duration of response (DOR)
o Complete response (CR) rate
o Progression-free survival (PFS)
o Time to treatment failure (TTF)
o Recapture of response
o Duration of recaptured response (DORR)
2.To evaluate the efficacy of ME-401 as assessed by the Investigator:
o Objective response rate (ORR)
o Duration of response (DOR)
o Complete response (CR) rate
o Progression-free survival (PFS)
o Time to treatment failure (TTF)
o Recapture of response
o Duration of recaptured response (DORR)
3.To evaluate overall survival (OS)
4.To evaluate the safety profile of ME-401
o Overall incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs)
o Incidence of adverse events of special interest (AESIs)
o Time to occurrence of AESIs
5.To evaluate the PK of ME-401 |
1. Valutare l’efficacia di ME-401 secondo la valutazione dell’IRRC:
o Durata della risposta (DOR)
o Tasso di risposta completa (CR)
o Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
o Tempo al fallimento terapeutico (TTF)
o Riacquisizione della risposta
o Durata della risposta riacquisita (DORR)
2. Valutare l’efficacia di ME-401 secondo la valutazione dello sperimentatore:
o Tasso di risposta obiettiva (ORR)
o Durata della risposta (DOR)
o Tasso di risposta completa (CR)
o Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
o Tempo al fallimento terapeutico (TTF)
o Riacquisizione della risposta
o Durata della risposta riacquisita (DORR)
3. Valutare la sopravvivenza complessiva (OS)
4. Valutare il profilo di sicurezza di ME-401
o Incidenza complessiva di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE)
o Incidenza di eventi avversi di speciale interesse (AESI)
o Tempo alla manifestazione di AESI
5. Valutare la farmacocinetica (PK) di ME-401. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age = 18 years (or age of majority)
2. Histologically confirmed diagnosis of FL as defined in the WHO classification scheme, limited to Grade 1, 2, or 3a
3. Subjects with relapsed or refractory FL who received =2 prior therapy regimens. A previous regimen is defined as one of the following: at least two months of single-agent therapy or at least two consecutive cycles of polychemotherapy, autologous transplant, or radioimmunotherapy. Prior therapy must include rituximab and an alkylating agent(s). Relapsed or refractory disease defined as:
a. Relapsed disease: disease progression after a response (CR or PR) lasting =6 months
b. Refractory disease: no response to therapy (no CR or PR) or response lasting <6 months |
1. Età =18 anni (o maggiore età)
2. Diagnosi di FL confermata istologicamente, secondo quanto definito dallo schema di classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), limitata al Grado 1, 2 o 3a (Swerdlow 2016)
3. Soggetti con FL recidivante o refrattario che hanno ricevuto =2 precedenti regimi terapeutici. Un regime precedente è definito come una delle seguenti circostanze: almeno due mesi di terapia ad agente singolo o almeno due cicli consecutivi di polichemioterapia, trapianto autologo o radioimmunoterapia. La terapia precedente deve includere rituximab e uno o più agenti alchilanti. La malattia recidivante o refrattaria è definita come:
a. Malattia recidivante: progressione della malattia dopo una risposta (CR o PR) di durata =6 mesi;
b. Malattia refrattaria: assenza di risposta alla terapia (nessuna CR o PR) o risposta di durata <6 mesi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Histologically confirmed FL Grade 3b, or transformed disease (assessed by the Investigator):
a. Histological confirmation of transformation, or
b. Clinical and laboratory signs: rapid disease progression, high standardized uptake value (>12) by positron emission tomography (PET) at baseline
2. Known lymphomatous involvement of the central nervous system.
3. Major surgical procedure within 4 weeks prior to study Day 1
4. Prior therapy with PI3K inhibitors.
5. Any uncontrolled clinically significant illness including, but not limited to, active infections requiring systemic antimicrobial therapy, hypertension, angina, arrhythmias, pulmonary disease, or autoimmune dysfunction
6. Subjects who have tested positive for hepatitis B surface antigen and/or hepatitis B core antibody plus have a positive hepatitis B PCR assay; subjects with a negative PCR assay are permitted with appropriate anti-viral prophylaxis
7. Positive HCV Ab; subjects with positive hepatitis C antibody are eligible if they are negative for HCV by PCR.
8. Known history of, or active HIV infection.
9. Ongoing or history of drug-induced pneumonitis
10. Previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from indolent B-cell NHL within 3 years before start of study treatment except for curatively treated cervical cancer in situ, nonmelanoma skin cancer, and superficial bladder tumors (Ta [non-invasive tumor], Tis [carcinoma in situ], and T1 [tumor invades lamina propria]).
11. History of clinically significant cardiovascular abnormalities such as congestive heart failure (New York Heart Association classification = II [NYHA 1994]), myocardial infarction within 6 months of study entry.
12. History of clinically significant gastrointestinal (GI) conditions, particularly:
a. Known GI condition that would interfere with swallowing or the oral absorption or tolerance of study drug
b. Pre-existing malabsorption syndrome or other clinical situation that would affect oral absorption
13. Females who are pregnant; females who plan to breastfeed during study treatment through 90 days after ending treatment.
14. Psychiatric illness/social situations that would interfere with study compliance.
15. Hypersensitivity or other clinically significant reaction to the study drug or its inactive ingredients. |
1. FL di Grado 3b confermato istologicamente o trasformazione della malattia (valutata dallo sperimentatore):
a. conferma istologica della trasformazione, o
b. segni clinici e di laboratorio: progressione rapida della malattia, elevato valore di captazione standardizzato (>12) mediante tomografia ad emissione di positroni (PET) al basale.
2. Noto coinvolgimento linfomatoso del sistema nervoso centrale
3. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1 dello studio
4. Precedente terapia con inibitori della fosfatidil-inositolo 3 chinasi (PI3K)
5. Qualsiasi malattia clinicamente significativa non controllata tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezioni attive che richiedono una terapia antimicrobica sistemica, ipertensione, angina, aritmie, malattia polmonare o disfunzione autoimmune
6. Soggetti che siano risultati positivi all’antigene di superficie dell’epatite B e/o all’anticorpo anti-core per l’epatite B e in più abbiano un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) positivo per l’epatite B; i soggetti che in precedenza sono risultati positivi con test PCR negativo sono ammessi dietro adeguata profilassi anti-virale
7. Positività agli anticorpi del virus dell’epatite C (HCV Ab); i soggetti positivi agli HCV Ab sono idonei se risultano negativi a HCV tramite test PCR
8. Nota anamnesi di o infezione da HIV in fase attiva
9. Polmonite indotta da farmaci in corso o riportata nell’anamnesi
10. Tumore pregresso o concomitante che interessa il sito primario o istologia di linfoma non-Hodgkin (LNH) a cellule B indolente entro 3 anni prima dell’inizio del trattamento in studio, ad eccezione di carcinoma in situ del collo dell’utero trattato con intento curativo, carcinoma cutaneo non melanomatoso e tumori superficiali della vescica (Ta [tumore non invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumore che invade la lamina propria]).
11. Anamnesi di anomalie cardiovascolari clinicamente significative, come insufficienza cardiaca congestizia (classificazione dell’Associazione dei cardiologi di New York [NYHA 1994]) =II, infarto miocardico entro 6 mesi dall’ingresso nello studio
12. Anamnesi di condizioni gastrointestinali (GI) clinicamente significative, in particolare:
a. Condizione GI nota che potrebbe interferire con la deglutizione o l’assorbimento orale o la tolleranza del farmaco dello studio
b. Sindrome da malassorbimento pre-esistente o altra situazione clinica che potrebbe influire sull’assorbimento orale
13. Donne che sono in gravidanza; donne che prevedono di allattare al seno durante il trattamento dello studio e nei 90 giorni successivi alla fine del trattamento
14. Malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero interferire con la conformità allo studio.
15. Ipersensibilità o altra reazione clinicamente significativa al farmaco dello studio o ai suoi ingredienti inattivi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is ORR, defined as the proportion of subjects achieving the best response rating of CR or PR based on the Modified Lugano Classification. |
| L'endpoint primario di efficacia è il tasso di risposta globale (ORR), definito come valutazione della migliore risposta per risposta completa (CR) o risposta parziale (PR), secondo quanto stabilito dai criteri modificatidella classificazione di Lugano. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis will be triggered after the last subject enrolled in the study is followed for at least 6 months. |
| L'analisi primaria verrà avviata dopo che l'ultimo soggetto arruolato nello studio sarà seguito per almeno 6 mesi. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of Response (DOR) and Duration of Recaptured Response (DORR)
DOR will be evaluated as a secondary endpoint and is defined as time from documentation of the first CR or PR to the time of first disease progression based on the Modified Lugano Response Criteria. To evaluate the duration of response for subjects who had recapture of response on the CS dosing, duration of recaptured response (DORR) is defined as the time from recapture of response to the time of second disease progression.
2.Progression-Free Survival (PFS)
PFS will be assessed as a secondary endpoint and is defined as time from initiation of treatment (Day 1) until first disease progression or death from any cause. Disease progression criteria are defined per Modified Lugano Response Criteria and will be assessed by the IRRC and Investigator independently.
3. Time to treatment Failure (TTF)
Time to treatment failure will be assessed as a secondary endpoint and is defined as the time from first dose of study drug to treatment failure. Treatment failure is defined as any treatment discontinuation due to disease progression, toxicity, or death.
4. Recapture of Response
Recapture of response is defined as achieving a second documented CR or PR after experiencing the first PD.
Recapture of response rate will be assessed as a secondary endpoint, and is defined as the proportion of subjects who achieved a CR or PR followed by a PD during IS dosing and subsequently switched to CS dosing and achieved a second documented CR or PR.
Time to recapture of response will be assessed as a secondary endpoint, and is defined as the time from the first PD until the second documented CR or PR.
5. Overall Survival (OS)
OS will be assessed as a secondary endpoint and is defined as time from initiation of treatment (Day 1) until death from any cause independently from the study period or dosing schedule. OS time will be censored at the last date the subject is known to be alive when the confirmation of death is absent or unknown.; 1. Durata della risposta (DOR) e durata della risposta acquisita (DORR)
Il DOR verrà valutato come endpoint secondario ed è definito come il tempo dalla documentazione del primo CR o PR al momento della prima progressione della malattia in base ai criteri modificati di risposta di Lugano. Per valutare la durata della risposta per i soggetti che hanno avuto la ripresa della risposta al dosaggio CS, la durata della risposta ricatturata (DORR) è definita come il tempo che intercorre tra la ripresa della risposta e il tempo della progressione della seconda malattia.
2.Progression-Free Survival (PFS)
La PFS sarà valutata come un endpoint secondario ed è definita come il tempo dall'inizio del trattamento (giorno 1) fino alla prima progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa. I criteri di progressione della malattia sono definiti in base ai criteri di risposta di Lugano modificati e saranno valutati dall'IRRC e dallo sperimentatore in modo indipendente.
3. Tempo al fallimento del trattamento (TTF)
Il tempo al fallimento del trattamento sarà valutato come endpoint secondario ed è definito come il tempo che intercorre tra la prima dose del farmaco in studio e il fallimento del trattamento. Per fallimento del trattamento si intende qualsiasi interruzione del trattamento dovuta a progressione della malattia, tossicità o morte.
4. Ripresa della risposta
La ripresa della risposta è definita come il raggiungimento di un secondo CR o PR documentato dopo aver sperimentato il primo PD.
La ripresa del tasso di risposta sarà valutata come endpoint secondario ed è definita come la percentuale di soggetti che hanno raggiunto un CR o PR seguito da un PD durante il dosaggio IS e successivamente passati al dosaggio CS e conseguito un secondo CR o PR documentato.
Il tempo per la ripresa della risposta sarà valutato come endpoint secondario ed è definito come il tempo dal primo PD fino al secondo CR o PR documentato.
5. Sopravvivenza generale (SO)
Il sistema operativo verrà valutato come un endpoint secondario ed è definito come il tempo dall'inizio del trattamento (giorno 1) fino alla morte per qualsiasi causa indipendentemente dal periodo di studio o dal programma di dosaggio. Il tempo del sistema operativo sarà censurato nell'ultima data in cui il soggetto è noto essere vivo quando la conferma di morte è assente o sconosciuta. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis will be triggered after the last subject enrolled in the study is followed for at least 6 months. |
| L'analisi primaria verrà avviata dopo che l'ultimo soggetto arruolato nello studio sarà seguito per almeno 6 mesi. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 59 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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