| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with nilotinib in first-line therapy who have achieved a sustained, deep molecular response for at least 1 year. |
| Pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica trattati con nilotinib in terapia di prima linea che hanno ottenuto una risposta molecolare profonda sostenuta per almeno un anno. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients with CML in chronic phase treated with nilotinib (Tasigna) who achieved a certain level of molecular response for at least 1 year before entering the study. |
| Pazienti adulti con LMC in fase cronica trattati con nilotinib (Tasigna) che hanno raggiunto un certo livello di risposta molecolare per almeno 1 anno prima di entrare nello studio. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054352 |
| E.1.2 | Term | Chronic phase chronic myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the percentage of patients in full treatment-free remission 96 weeks after the start of the consolidation phase. |
| Determinare la percentuale di pazienti in remissione libera dal trattamento a dosaggio standard Full Treatment –Free Remission a 96 settimane dopo l’inizio della fase di consolidamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To determine the percentage of patients who remain in sustained DMR at the end of the consolidation phase (week 48).
• To determine the percentage of patients who remain in DMR at the end of the consolidation phase (week 48), at 96 weeks and at 144 weeks after the start of the study.
• To determine the percentage of patients in full treatment-free remission at 144 weeks after the start of the consolidation phase.
• To determine the percentage of patients with Major Molecular Response (MMR) or better at 48, 96 and 144 weeks after starting the consolidation phase regardless of whether they required reinitiation of treatment.
• To characterize the kinetics of BCR-ABL transcript after restart of nilotinib therapy in patients who failed the TFR phase.
For further secondary objectives please refer to the protocol. |
• Determinare la percentuale di pazienti che rimangono in DMR sostenuta al termine della fase di consolidamento (settimana 48).
• Determinare la percentuale di pazienti che rimane in DMR al termine della fase di consolidamento (settimana 48), a 96 settimane e a 144 settimane dopo l’inizio dello studio.
• Determinare la percentuale di pazienti in remissione libera dal trattamento a dosaggio standard (full treatment - free remission) a 144 settimane dopo l’inizio della fase di consolidamento.
• Determinare la percentuale di pazienti con risposta molecolare maggiore (Major Molecular Response – MMR) o migliore a 48, 96 e 144 settimane dopo l’inizio della fase di consolidamento indipendentemente dal fatto che abbiano avuto o meno necessità di ricominciare il trattamento.
• Caratterizzare la cinetica del trascritto BCR-ABL dopo la ripresa della terapia con nilotinib in pazienti per cui la fase TFR è fallita.
Per ulteriori obiettivi secondari fare riferimento al protocollo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients 18 years or older.
2. Diagnosis of CML-CP according to the World Health Organization.
3. Patients with CML-CP under treatment with nilotinib at the approved daily dose of 300 mg BID mg for at least 3 calendar years.
4. Sustained DMR for at least one year at screening, defined as MR4.5 (BCR-ABL level = 0.0032% IS) or undetectable MR4.0 (undetectable BCR-ABL level (IS) with assay sensitivity of 4.0 log in 3 of the last 4 quarterly BCR-ABL RQ-PCR assessments, and with the last assessment also in MR4.5 or undetectable MR4.0.
5. Patient must meet the following laboratory values at the screening visit:
• Absolute Neutrophil Count =1.5 x 109/L
• Platelets =75 x 109/L
• Hemoglobin (Hgb) = 9 g/dL
• Serum creatinine < 1.5 mg/dL
• Total bilirubin = 1.5 x ULN
• Aspartate transaminase (AST) = 3.0 x ULN
• Alanine transaminase (ALT) = 3.0 x ULN
• Serum lipase = 2 x ULN
6. Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-2.
7. Study subjects must be able to comply with study procedures and follow-up examinations. |
1. Pazienti di sesso maschile e femminile di età uguale o superiore a 18 anni.
2. Diagnosi di CML-CP secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization – WHO).
3. Pazienti con CML-CP in trattamento con nilotinib alla dose giornaliera approvata di 300 mg BID da almeno 3 anni di calendario.
4. DMR sostenuta da almeno un anno allo screening, definita come MR4.5 (livello di BCR-ABL = 0.0032% IS) o MR4.0 non rilevabile (livello di BCR-ABL non rilevabile IS) con saggio di sensibilità di 4.0 log in 3 delle ultime 4 valutazioni trimestrali di BCR-ABL RQ-PCR, e con anche l’ultima valutazione MR4.5 o MR4.0 non rilevabile.
5. I pazienti devono soddisfare i seguenti valori di laboratorio alle visite di screening:
• Conta assoluta dei neutrofili 1.5 x 109/L
• Piastrine =75 x 109/L
• Emoglobina (Hgb) = 9 g/dL
• Creatinina sierica < 1.5 mg/dL
• Bilirubina totale = 1.5 x ULN
• Aspartato transaminasi (AST) = 3.0 x ULN
• Alanina transaminasi (ALT) = 3.0 x ULN
• Lipasi sierica = 2 x ULN
6. Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-2.
7. I soggetti in studio devono essere in grado di aderire alle procedure di studio e alle valutazioni di follow-up. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with known atypical transcript.
2. CML treatment resistant mutation(s) (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) detected if testing was done in the past (there is no requirement to perform mutation testing at study entry if it was not done in the past).
3. Dose reductions due to neutropenia or thrombocytopenia in the past 6 months.
4. Patient ever attempted to permanently discontinue imatinib or nilotinib treatment.
5. Known impaired cardiac function including any one of the following:
• Inability to determine QT interval on ECG
• Complete left bundle branch block
• Long QT syndrome or a known family history of long QT syndrome
• History of or presence of clinically significant ventricular or atrial tachyarrhythmias
• Clinically significant resting bradycardia
• QTcF > 480 msec
• History or clinical signs of myocardial infarction within 1 year prior to study entry
• History of unstable angina within 1 year prior to study entry
• Other clinically significant heart disease (e.g. uncontrolled congestive heart failure or uncontrolled hypertension)
6. Severe and/or uncontrolled concurrent medical disease that in the opinion of the investigator could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol.
7. History of acute pancreatitis within 1 year prior to study entry or past medical history of chronic pancreatitis.
8. Known presence of a significant congenital or acquired bleeding disorder unrelated to cancer.
9. History of other active malignancy within 5 years prior to study entry except for previous or concomitant basal cell skin cancer, previous cervical carcinoma in situ treated curatively.
10. Patients who have not recovered from prior surgery.
11. Treatment with other investigational agents (defined as not used in accordance with the approved indication) within 4 weeks of Day 1.
12. Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of study drug (e.g. ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection, or gastric bypass surgery).
13. Patients actively receiving therapy with strong CYP3A4 inhibitors and/or inducers, and the treatment cannot be either discontinued or switched to a different medication prior to study entry.
14. Patients actively receiving therapy with herbal medicines that are strong CYP3A4 inhibitors and/or inducers, and the treatment cannot be either discontinued or switched to a different medication prior to study entry. These herbal medicines may include Echinacea, (including E. purpurea, E. angustifolia and E. pallida), Piperine, Artemisinin, St. John's Wort, and Ginkgo.
15. Pregnant or nursing (lactating) women.
16. Women of childbearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception during dosing and for at least 14 days after stopping medication. There is a limited amount of data on pregnancies in patients while attempting treatment-free remission (TFR). If pregnancy is planned during the TFR phase, the patient must be informed of a potential need to re-initiate treatment with nilotinib during pregnancy.
For further exclusion criteria please refer to the protocol. |
1. Pazienti con trascritto atipico noto.
2. Mutazioni resistenti al trattamento per CML (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) rilevate se il test è stato effettuato in passato (non è richiesta l’effettuazione del test mutazionale al momento dell’ingresso nello studio se non è stato effettuato in passato).
3. Riduzioni di dosaggio dovute a neutropenia o trombocitopenia nei 6 mesi precedenti.
4. Pazienti che non hanno mai provato a interrompere in modo permanente il trattamento con imatinib o nilotinib.
5. Noto deterioramento della funzionalità cardiaca, compreso uno qualsiasi dei seguenti:
• Impossibilità di determinare l’intervallo QT all’ECG
• Blocco di branca sinistra completo
• Sindrome del QT lungo o anamnesi familiare nota di sindrome del QT lungo
• Anamnesi o presenza di tachiaritmie atriali o ventricolari clinicamente significative
• Bradicardia a riposto clinicamente significativa
• QTcF > 480 msec
• Anamnesi o segni clinici di infarto miocardico nell’anno precedente l’ingresso in studio
• Anamnesi di angina instabile nell’anno precedente l’ingresso in studio
• Altre patologie cardiache clinicamente significative (ad esempio scompenso cardiaco congestizio o ipertensione non controllata)
6. Malattia concomitante severa e/o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi di sicurezza inaccettabile o compromettere l’aderenza al protocollo.
7. Anamnesi di pancreatite acuta nell’anno precedente l’ingresso in studio o anamnesi pregressa di pancreatite cronica.
8. Nota presenza di disturbo emorragico congenito o acquisito significativo non correlato al cancro.
9. Anamnesi di altra patologia maligna attiva nei 5 anni precedenti l’ingresso in studio, ad eccezione di carcinoma cutaneo basocellulare pregresso o concomitante, carcinoma cervicale in sito pregresso trattato in modo curativo.
10. Pazienti ancora in fase di convalescenza per un intervento chirurgico precedente.
11. Trattamento con altri agenti sperimentali (definiti come non utilizzati in accordo all’indicazione approvata) nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1.
12. Deterioramento della funzionalità gastrointestinale (GI) o malattia GI che potrebbe alterare in modo significativo l’assorbimento del farmaco in studio (ad es. patologia ulcerativa, nausea non controllata, vomito, sindrome da malassorbimento, resezione dell’intestino tenue o intervento chirurgico per bypass gastrico).
13. Pazienti che ricevono attivamente una terapia con forti inibitori e/o induttori di CYP3A4, e il trattamento non può essere interrotto o non possono essere fatti passare ad un diverso trattamento prima dell’ingresso in studio.
14. Pazienti che ricevono attivamente una terapia con trattamenti erboristici che sono forti inibitori e/o induttori di CYP3A4, e il trattamento non può essere interrotto o non possono essere fatti passare ad un diverso trattamento prima dell’ingresso in studio. Tali trattamenti erboristici possono comprendere Echinacea (comprese E. purpurea, E. angustifolia e E. pallida), Piperina, Artemisinina, Iperico (erba di San Giovanni) e Ginkgo.
15. Donne in gravidanza o allattamento.
16. Donne potenzialmente fertili, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi di elevata efficacia durante la somministrazione e per almeno 14 giorni dopo aver interrotto il trattamento. Sono disponibili dati limitati sulle gravidanze in pazienti che cercano di ottenere la remissione libera da trattamento (TFR). Se la gravidanza viene pianificata durante la fase TFR, la paziente deve essere informata della potenziale necessità di riprendere il trattamento con nilotinib durante la gravidanza.
Per ulteriori criteri di esclusione fare riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
BCR-ABL = 0.1% (IS) 96 weeks after the start of the consolidation phase.
The proportion of patients in full treatment-free remission 96 weeks after the start of the consolidation phase is calculated by dividing the number of patients with no loss of MMR after 96 weeks by the number of patients who entered the consolidation phase.
Patients who require re-initiation of standard dosage during TFR or during the consolidation phase for loss of MMR, and those discontinued from the study before week 96 will be considered failures. |
Determinare la percentuale di pazienti in remissione totale libera da trattamento (FTFR).
La proporzione di pazienti in FTFR 96 settimane dopo l’inizio della fase di consolidamento è calcolata dividendo il numero di pazienti senza perdita di MMR dopo 96 settimane per il numero di pazienti che sono entrati nella fase di consolidamento.
I pazienti che necessitano di riprendere la dose standard durante la TFR o durante la fase di consolidamento per perdita di MMR, e i pazienti che hanno interrotto lo studio prima della settimana 96 saranno considerati insuccessi. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 96 weeks after the start of the consolidation phase. |
| 96 settimane dopo l’inizio della fase di consolidamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Sustained DMR: Molecular Response (MR) 4.5 (IS) or undetectable MR4.0 with assay sensitivity of 4.0 log in 3 of the 4 BCR-ABL qPCR monthly assessments performed.
The proportion of patients in sustained DMR at the end of the consolidation phase (week 48) is calculated by dividing the number of patients in sustained DMR at week 48 by the number of patients who entered the consolidation phase.; DMR: MR4.5 or undetectable MR4.0.
The proportion of patients in deep molecular response is calculated by dividing the number of patients in DMR 48, 96 and 144 weeks after the start of the consolidation phase by the number of patients who entered the consolidation phase.; BCR-ABL = 0.1% (IS).
The proportion of patients in full treatment-free remission at week 144 is calculated by dividing the number of patients with no loss of MMR 144 weeks after the start of the consolidation phase by the number of patients who entered the consolidation phase.; BCR-ABL = 0.1% (IS).
The proportion of patients with MMR at week 48, 96 and 144 is calculated by dividing the number of patients with MMR at week 48, 96 and 144, regardless of whether they required re-initiation of treatment after the start the study, by the number of patients who entered the consolidation phase.; BCR-ABL transcript levels (IS) in patients who failed TFR phase.; BCR-ABL transcript levels (IS) in patients in TFR phase.; BCR-ABL transcript levels (IS).; FTFS.; TFS.; PFS.; PFS.; OS.; Type, frequency and severity of adverse events, laboratory values that fall outside of the pre-determined ranges and clinically notable ECG and other safety data.; Successful FTFR and TFR - no loss of MMR and no reinitiation of nilotinib therapy. |
DMR sostenuta: risposta molecolare (MR) 4,5 (IS) o MR4.0 non rilevabile con sensibilità del test di 4,0 log in 3 delle 4 valutazioni mensili del qPCR BCR-ABL eseguite.
La proporzione di pazienti in DMR sostenuta alla fine della fase di consolidamento (settimana 48) viene calcolata dividendo il numero di pazienti in DMR sostenuta alla settimana 48 dal numero di pazienti che sono entrati nella fase di consolidamento.; DMR: MR4.5 o MR4.0 non rilevabile.
La proporzione di pazienti in risposta molecolare profonda è calcolata dividendo il numero di pazienti in DMR 48, 96 e 144 settimane dopo l'inizio della fase di consolidamento per il numero di pazienti che sono entrati nella fase di consolidamento.; BCR-ABL = 0,1% (IS).
La proporzione di pazienti in completa remissione senza trattamento alla settimana 144 viene calcolata dividendo il numero di pazienti senza perdita di MMR 144 settimane dopo l'inizio della fase di consolidamento per il numero di pazienti che sono entrati nella fase di consolidamento.; BCR-ABL = 0,1% (IS) 48, 96, 144 settimane dopo l'inizio della fase di consolidamento.
La proporzione di pazienti con MMR alla settimana 48, 96 e 144 viene calcolata dividendo il numero di pazienti con MMR alla settimana 48, 96 e 144, indipendentemente dal fatto che richiesero la ripresa del trattamento dopo l'inizio dello studio, per il numero di pazienti che sono entrati nella fase di consolidamento.; Livelli di trascrizione BCR-ABL (IS) in pazienti che hanno fallito la fase di TFR.; Livelli di trascrizione BCR-ABL (IS) in pazienti in fase di TFR.; Livelli di trascrizione BCR-ABL (IS).; FTFS.; TFS.; PFS.; PFS.; OS.; Tipo, frequenza e gravità degli eventi avversi, valori di laboratorio che non rientrano negli intervalli predeterminati e ECG clinicamente rilevante e altri dati sulla sicurezza.; Tasso di FTFR e TFR di successo - nessuna perdita di MMR e nessuna reiniziazione della terapia con nilotinib. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 4 months, and with the last assessment in MR4.5 or undetectable MR4 before entering the TFR phase.; At week 48, 96 and 144 after the start of the consolidation phase.; 144 weeks after the consolidation phase.; 48, 96, 144 weeks after the start of the consolidation phase.; After restart of nilotinib therapy.; After discontinuation of nilotinib therapy.; During the consolidation period.; From the start of the consolidation phase to the earliest occurrence of any of the following events: loss of MMR, reinitiation of treatment due to any cause, progression to accelerated phase (AP)/blast crisis (BC), or death due to any cause.; From the start of the TFR phase to the earliest occurrence of any of the following events: loss of MMR, reinitiation of treatment due to any cause, progression to |
| Ogni 4 mesi e con l'ultima valutazione in MR4.5 o non rilevabile MR4 prima di entrare nella fase TFR.; Alla settimana 48, 96 e 144 dopo l'inizio della fase di consolidamento.; 144 settimane dopo l'inizio della fase di consolidamento.; Alla settimana 48, 96, 144 settimane dopo l'inizio della fase di consolidamento.; Dopo il riavvio della terapia con nilotinib.; Dopo interruzione della terapia con nilotinib.; Durante il periodo di consolidamento.; Dall'inizio della fase di consolidamento alla prima occorrenza di uno qualsiasi dei seguenti eventi: perdita di MMR, reiniziazione del trattamento a causa di qualsiasi causa, passaggio alla fase accelerata (AP) / crisi blastica (BC), o morte dovuta per qualsiasi causa.; Dall'inizio della fase di TFR alla prima occorrenza di uno dei seguenti eventi: |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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