| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Plaque Psoriasis |
| Psoriasi a placche |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Scaly skin rash |
| eruzione cutanea squamosa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071117 |
| E.1.2 | Term | Plaque psoriasis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the clinical efficacy of
apremilast compared with placebo in children and adolescents (ages 6
through 17 years) with moderate to severe plaque psoriasis. |
| L'obiettivo primario dello studio è valutare l'efficacia clinica di apremilast rispetto al placebo nei bambini e negli adolescenti (età compresa tra 6 e 17 anni) affetti da psoriasi a placche da moderata a grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
•To evaluate the safety and tolerability of apremilast compared with
placebo, in children and adolescents (ages 6 through 17 years) with
moderate to severe plaque psoriasis
•To evaluate the effect of apremilast compared with placebo on healthrelated
quality of life (HRQoL) |
Gli obiettivi secondari sono:
•Valutare la sicurezza e la tollerabilità di apremilast rispetto al placebo nei bambini e negli adolescenti (età compresa tra 6 e 17 anni) affetti da psoriasi a placche da moderata a grave
•Valutare l’effetto di apremilast rispetto al placebo sulla qualità della vita correlata allo stato di salute (HRQoL) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: protocollo finale
Date: 15/08/2018
Title: Pharmacogenetic DNA Analysis Sub-Study
Objectives: The objective of this sub-study is to analyze the genetic polymorphisms that are associated with clinical and pharmacodynamic interaction with apremilast.
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Pharmacodynamic Peripheral Blood RNA Gene Expression Analysis Sub-Study:
Type: pharmacodynamics. Objective of this sub-study is analysis of specific RNAs to define the mechanism of action of apremilast in patient study population. Data may also inform on the subset of patients who are responding well to apremilast treatment.
version and date of protocol final 15 August 2018
Skin Microbiome Analysis Sub-Study
Type: other - Skin Microbiome Analysis The objective of this sub-study is to assess the microbial species (bacterial and fungal) present on the patients' skin by swabbing the affected and unaffected skin and subjected the swabbed material to 16S and ITS ribosomal RNA gene amplification and sequencing.
version and date of protocol final 15 August 2018
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Farmacogenetica
Versione: protocollo finale
Data: 15/08/2018
Titolo: Sottostudio di farmacogenetica per l’analisi del DNA
Obiettivi: L’obiettivo del presente sottostudio è analizzare i polimorfismi genetici associati alle interazioni cliniche e farmacodinamiche con apremilast.
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio di farmacodinamica per l’analisi dell’espressione genica mediata dall’RNA nel sangue periferico:
Tipo: farmacodinamica.
L’obiettivo del presente sottostudio è l’analisi di specifici RNA per definire il meccanismo di azione di apremilast nella popolazione di pazienti dello studio. I dati possono
inoltre fornire informazioni utili per il sottogruppo di pazienti che risponde bene al trattamento con apremilast.
versione e data del protocollo finale 15 agosto 2018
Sottostudio di analisi del microbioma cutaneo:
Tipo: altro – Analisi del microbioma cutaneo
L’obiettivo del presente sottostudio è valutare le specie microbiche (batterica e fungina) presenti sulla cute dei pazienti mediante tampone della cute interessata e non interessata e sottoponendo il materiale su tampone all’amplificazione e al sequenziamento dell’RNA ribosomiale per i geni 16S e ITS.
versione e data del protocollo finale 15 agosto 2018
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males or female subjects 6 to 17 years of age, inclusive, at the time the informed consent form is signed by the legal guardian
2. Subjects must have a weight of = 20 kg
3. Subject must have age and sex-specific BMI value no lower in range than the 5th percentile on the Centers for Disease Control (CDC) growth chart for children and adolescents.
4. Subject is able to swallow the study medication tablet
5. Able to sign an age-appropriate assent with a legal guardian(s) who understand(s) and voluntarily sign(s) an informed consent prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
6. Be willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
7. Diagnosis of chronic plaque psoriasis for at least 6 months prior to screening.
8. Has moderate to severe plaque psoriasis at screening and baseline as defined by: PASI score = 12; and Body surface area (BSA) = 10%; and sPGA = 3 (moderate to severe)
9. Disease inadequately controlled by or inappropriate for topical therapy for psoriasis.
10. Candidate for systemic therapy or phototherapy.
11. At screening, laboratory values must be within the following ranges
White blood cell (WBC) count:
Age (years) Males (x 103 /µL) Females (x 103 /µL)
6-11: 3.5 – 13.5 3.5 – 13.5
12-18 3.5 – 13.5 3.5 – 13.5
• Platelet count
Age (years) Males (x 103 /µL) Females (x 103 /µL)
6-11 125 – 500 125 – 500
12-18 125 – 500 125 – 500
• Serum creatinine < = 1.2 x upper-limit of normal (ULN) for age and gender. Please see reference ranges of the central laboratory
• Aspartate aminotransferase (AST) (serum glutamic oxaloacetic transaminase [SGOT]) and alanine aminotransferase (ALT) (serum glutamic pyruvic transaminase [SGPT])< = 1.5 x ULN for age and gender. If initial test of ALT or AST is > 1.5 x ULN, one repeat test is allowed during Screening. Please see the reference ranges of the central laboratory
• Total bilirubin < = 2 mg/dL (= 34 µmol/L). If initial test result is > 2 mg/dL, one repeat test is allowed during the Screening period
• Hemoglobin (Hb)
Age (years) Males (g/dL) Females (g/dL)
6-11 10.0 – 15.0 10.0 – 15.0
12-18 11.0 – 16.5 10.5 – 15.5
12. All females of childbearing potential (FCBP) must either practice
abstinence* from heterosexual contact or use one of the approved
contraceptive options as described below while on apremilast and
during any dose interruption, and for at least 28 days after
administration of the last dose of apremilast. For the purpose of this
study, a female subject is considered of childbearing potential if she is
= 12 years old or has reached menarche, whichever occurred first.
At the time of study entry, and at any time during the study when a
female subject of childbearing potential's contraceptive measures or
ability to become pregnant changes, the Investigator will educate the
subject regarding abstinence or contraception options and the correct
and consistent use of effective contraceptive methods in order to
successfully prevent pregnancy.
Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test
at Screening and Baseline. All FCBP who engage in activity in which
conception is possible must use one of the approved contraceptive+
options described below:
Option 1: Any one of the following highly effective methods: hormonal
contraception (for example, birth control pills, intravaginal ring,
transdermal patch, injection, implant); intrauterine device (IUD); tubal
ligation; or partner's vasectomy.
OR
Option 2: Male or female latex condom or nonlatex condom NOT made
out of natural (animal) membrane (for example, polyurethane); PLUS
one additional barrier method: (a) diaphragm with spermicide; (b)
cervical cap with spermicide; or (c) contraceptive sponge with
spermicide.
NOTE: Option 2 may not be acceptable as a highly effective contraception option in all countries per local guidelines/regulations. |
1. sesso M o F da 6 a 17 anni di età, compresi, alla firma firma del modulo di CI da parte del tutore legale; 2. I soggetti devono pesare almeno > = 20 kg 3.I soggetti devono presentare un indice di massa corporea (IMC) specifico per età e sesso non inferiore al 5° percentile riportato nella tabella di crescita dei Centri per il controllo delle malattie (Centers for Disease Control, CDC) per bambini e adolescenti (CDC, 2000). 4. Il soggetto è in grado di ingerire le compresse di farmaco in studio; 5. Fare riferimento al protocollo di studio. 6. Intendere ed essere in grado di attenersi al programma di visite dello studio e agli altri requisiti del prot. 7. Diagnosi di psoriasi cronica a placche per almeno 6 mesi prima dello screening.
8. fare riferimento al protocollo di studio 9. Fare riferimento al protocollo di studio 10. Candidato alla terapia sistemica o fototerapia
11. Allo screening, i valori di laboratorio devono essere entro i seguenti intervalli: •Conta dei globuli bianchi (WBC): Età (anni) M (x 103/µl) F (x 103/µl) 6-11 3.5 – 13.5 3.5 – 13.5; 12-18 3.5 – 13.5 3.5 – 13.5 ; • Conta piastrinica Età (anni) M (x 103/µl) F (x 103/µl) 6-11 125 – 500 125 – 500; 12-18 125 – 500 125 – 500
• Creatinina nel siero <= 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN) per età e sesso. vedi intervalli di riferimento del lab centrale
• AST [SGOT] e ALT [SGPT] < = 1,5 x ULN per età e sesso. Se dal test iniziale emerge un valore ALT o AST > 1,5 x ULN, è consentita una ripetizione del test durante lo screening. vedi intervalli di riferimento del lab centrale
• Bilirubina totale <= 2 mg/dl (= 34 µmol/l). Se dal test iniziale emerge un valore > 2 mg/dl, è consentita una ripetizione del test durante il periodo di screening
• Emoglobina (Hb) Età (anni) M (g/dl) F (g/dl) 6-11 :10.0 – 15.0 10.0 – 15.0; 12-18: 11.0 – 16.5 10.5 – 15.5
12. Tutte le donne in età fertile (FCBP) devono praticare l'astinenza* dal contatto eterosessuale o utilizzare una delle opzioni dei contraccettivi approvati come descritto di seguito durante il trattamento con apremilast e durante qualsiasi interruzione della somministrazione della dose e per almeno 28 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di apremilast. Ai fini del presente studio, un soggetto di sesso femminile viene considerato in età fertile se ha >= 12 anni o ha raggiunto il menarca, a seconda dell’evento che si verifica per primo.
Al momento dell'ingresso nello studio e in qualsiasi momento durante lo studio, quando le misure contraccettive di un soggetto di sesso femminile in età fertile o le sue possibilità di entrare in gravidanza cambiano, lo Sperimentatore istruirà il soggetto riguardo all’astinenza o alle opzioni di contraccezione e all'uso corretto e coerente di metodi contraccettivi efficaci al fine di prevenire la gravidanza con successo.
I soggetti di sesso F in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza con esito negativo allo screening e alla baseline. Tutti i soggetti FCBP che praticano attività che possono portare al concepimento devono usare una delle opzioni contraccettive approvate descritte di seguito:
Opz. 1: Uno dei seguenti metodi di elevata efficacia: contraccezione ormonale (per esempio pillola contraccettiva, anello intravaginale, cerotto transdermico, iniezione, impianto); dispositivo intrauterino (IUD); legatura delle tube; o vasectomia del partner. OPPURE Opz. 2: Profilattico maschile o femminile in lattice o non in lattice NON realizzato in membrana naturale (animale) (ad esempio, poliuretano); PIÙ un metodo di barriera aggiuntivo: (a) diaframma con spermicida; (b) cappuccio cervicale con spermicida; oppure (c) spugna contraccettiva con spermicida
NOTA: l’opzione 2 potrebbe non essere accettabile come opzione di contraccezione altamente efficace in tutti i Paesi in base alle linee guida/normative locali. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Other than psoriasis, history of any clinically significant (as determined by the Investigator) cardiac, endocrinologic, pulmonary, neurologic, psychiatric, hepatic, renal, hematologic, immunologic disease, or other major uncontrolled disease. 2. Any condition, including the presence of laboratory abnormalities, or psychiatric illness, that would place the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study 3. Any condition that confounds the ability to interpret data from the study. 4. Evidence of skin conditions, other than psoriasis, that would interfere with clinical assessments 5. Pregnant or breastfeeding 6. Guttate, erythrodermic, or pustular psoriasis at Screening and Baseline7. Psoriasis flare or rebound within 4 weeks prior to Screening
8. Positive Hepatitis B surface antigen, or anti-hepatitis C antibody, at Screening 9. History of positive human immunodeficiency virus infection (HIV),congenital and acquired immunodeficiencies (eg, common variable immunodeficiency,immunoglobulin A deficiency) 10. Active tuberculosis (TB) or a history of incompletely treated TB 11. History of recurrent significant infections 12. Active infection or infection treated with antibiotic treatment within 2 weeks of first dose 13. Any history of or active malignancy 14. History of allergy/intolerance to any component of the investigational product, ie, apremilast,lactose monohydrate,microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium,magnesium stearate,hypromellose 15cP, titanium dioxide, polydextrose food chemical color,talc, maltodextrine, medium chain triglycerides, iron oxide red, iron oxide yellow, and iron oxide black.15. Deficiencies in lactose metabolism, ie, galactose-1-phosphate uridylyltransferase,UDP-galactose 4-epimerase,galactokinase or Fanconi Bickel syndrome, including congenital lactase deficiencies, and glucose-galactose malabsorption. 16. Prior history of suicide attempt at any time in the subject's lifetime prior to Screening or randomization in the study,or major psychiatric illness requiring hospitalization within 3 years prior to signing the assent and informed consent 17. Answer "Yes" to any question on the Columbia-Suicide Severity Rating Scale during Screening or at Baseline 18. Current or planned concurrent use of the following therapies that may have a possible effect on psoriasis (see study protocol for details)
19. to 21 see study protocol |
La presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri escluderà il soggetto dall'arruolamento:
1. Altre malattie diverse dalla psoriasi, anamnesi di malattia clinicamente significativa (a giudizio dello sperimentatore) di tipo cardiaco, endocrinologico, polmonare, neurologico, psichiatrico, epatico, renale, ematologico, immunologico o altra malattia importante incontrollata. 2.Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, o malattia psichiatrica che esponga il soggetto a rischi inaccettabili qualora dovesse partecipare allo studio 3. Qualsiasi condizione che confonda la capacità di interpretare i dati provenienti dallo studio. 4. Evidenza di condizioni cutanee, diverse dalla psoriasi, che interferirebbero con le valutazioni cliniche. 5. Gravidanza o allattamento 6.Psoriasi guttata, eritrodermica o pustolosa allo screening e alla baseline 7. Riacutizzazione e ricaduta della psoriasi entro 4 settimane prima dello screening
8. Positività per l’antigene di superficie dell’epatite B o anticorpo anti-epatite C allo screening
9. Anamnesi di positività all’infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o immunodeficienze congenite e acquisite (ad esempio, immunodeficienza comune variabile, deficienza di immunoglobulina A)
10. Tubercolosi attiva (TB) o anamnesi di TB trattata in modo incompleto
11. Anamnesi di infezioni significative ricorrenti
12. Infezione attiva o infezione trattata con trattamento antibiotico entro 2 settimane dalla prima dose
13. Anamnesi di tumore maligno o tumore maligno attivo
14. Anamnesi di allergia/intolleranza a qualsiasi componente del prodotto sperimentale, ovvero apremilast, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio croscaramelloso, magnesio stearato, ipromellosa 15cP, diossido di titanio, colorante alimentare chimico polidestrosio, talco, maltodestrina, trigliceridi a catena media, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo e ossido di ferro nero.
15. Deficit nel metabolismo del lattosio, ovvero galattosio-1-fosfato uridililtransferasi, UDP-galattosio 4-epimerasi, o galattochinasi o sindrome di Fanconi Bickel, compresi eventuali deficit congeniti di lattasi e malassorbimento del glucosio-galattosio.
16. Anamnesi di precedente tentativo di suicidio in qualsiasi momento della vita del soggetto prima dello screening o della randomizzazione nello studio, oppure malattia psichiatrica importante che abbia richiesto il ricovero ospedaliero entro 3 anni dalla
firma dell’assenso e del consenso informato 17. "Sì" come risposta a qualsiasi domanda sulla Scala di Valutazione del Rischio di Suicidio - Columbia durante lo screening o alla baseline
18. Uso concomitante attuale o previsto delle seguenti terapie che possono avere un possibile effetto sulla psoriasi (vedi protocollo di studio x dettagli)
19 -21 . vedi protocollo di studio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Static Physician Global Assessment (sPGA) - Proportion of subjects
with an sPGA score of clear (0) or almost clear (1) with at least a 2-
point reduction from baseline. |
| Valutazione globale statica del medico (sPGA) - Percentuale di soggetti con un punteggio sPGA clear (0) o quasi clear (1) con almeno una riduzione di 2 punti rispetto alla baseline. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Primary endpoint will be evaluated at the end of Week 16. |
| L'endpoint primario verrà valutato alla fine della Settimana 16. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Psoriasis Area Severity Index-75 (PASI-75) - Proportion of subjects
who achieve at least a 75% reduction in PASI (PASI-75) from baseline
PASI-50 - Proportion of subjects who achieve at least a 75% reduction
in PASI (PASI-75) from baseline
PASI - Percent change from baseline in total PASI score
Children's Dermatological Life Quality Index (CDLQI) - Change from
baseline in CDLQI score
CDLQI (0/1) - Proportion of subjects who achieve CDLQI (0/1)
Body Surface Area (BSA) - Percent change from baseline in affected BSA |
Indice 75 di gravità dell’area con psoriasi (PASI-75) - Percentuale di soggetti che raggiungono almeno una riduzione del 75% nel PASI (PASI-75) dalla baseline PASI-50 - Percentuale di soggetti che raggiungono almeno una riduzione del 75% nel PASI (PASI-75) dalla baseline
PASI - Variazione percentuale dalla baseline nel punteggio PASI totale
Indice dermatologico della qualità di vita dei bambini (CDLQI) - Variazione dalla baseline nel punteggio CDLQI
CDLQI (0/1) - Percentuale di soggetti che raggiungono CDLQI (0/1)
Area di superficie corporea (BSA) - Variazione percentuale dalla baseline nella BSA interessata |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All secondary endpoints will be evaluated at the end of Week 16. |
| Tutti gli endpoint secondari saranno valutati alla fine della Settimana 16. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Mexico |
| Russian Federation |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last
subject to complete the post-treatment follow-up, or the date of receipt
of the last data point from the last subject that is required for efficacy
and/or safety assessments, as pre-specified in the protocol, whichever
is the later date. |
| La conclusione della sperimentazione è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto che conclude il follow-up post-trattamento o la data di ricezione dell'ultimo dato dall'ultimo soggetto, dato necessario per le valutazioni di efficacia e/o sicurezza, come preliminarmente specificato nel protocollo, a seconda di quale delle due date sia l'ultima. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 5 |
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