E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Subjects with Acute myeloid leukemia |
Patienten mit akuter myeloischer Leukämie |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Subjects with relapsed or refractory (r/r) Acute myeloid leukemia (AML) or Patients aged ≥65 years with previously untreated AML who are unfit for or decline standard induction therapy. |
Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) oder Patienten ≥65 Jahre mit AML, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kommen oder diese ablehnen |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10001941 |
E.1.2 | Term | AML |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Lead-in-phase: Maximum tolerated dose and dose-limiting toxicities of relatlimab in combination with nivolumab and 5-azacytidine in patients with R/R AML Expansion phase: • Objective response rate to treatment with relatlimab + nivolumab + 5- azacytidine in patients with R/R AML • ORR to treatment with relatlimab + nivolumab + 5- azacytidine in older patients (≥65 years) with newly diagnosed AML |
Lead-in-Phase: • Bestimmung der maximal tolerablen Dosis (MTD) und dosislimitierender Toxizitäten (DLT) von Relatlimab in Kombination mit Nivolumab und 5-Azacitidin bei Patienten mit r/r AML. Expansionsphase: • Bestimmung der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) unter Therapie mit Relatlimab + Nivolumab + 5- Azacitidin bei Patienten mit r/r AML. • Bestimmung der ORR unter Therapie mit Relatlimab + Nivolumab + 5-Azacitidin bei Patienten ≥65 Jahren mit neu diagnostizierter AML. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• % of grade I/II and grade III/IV toxicities for patients with R/R AML on therapy with relatlimab + nivolumab + 5- azacytidine • % of grade I/II and grade III/IV toxicities for older patients with newly diagnosed AML on therapy with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidin • Number of patients with R/R AML who achieve a HI in platelets, hemoglobin, or ANC on therapy with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine • Number of patients with R/R AML who achieve ≥50% reduction in blasts on therapy with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine. • Number of older patients with newly diagnosed AML who achieve an HI in platelets, hemoglobin, or ANC on therapy with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine • Number of older patients with newly diagnosed AML who achieve ≥50% reduction in blasts on therapy with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine • Duration of response, DFS, and OS of patients with R/R AML treated with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine |
• Bestimmung der Sicherheit der Therapie mit Relatlimab + Nivolumab + 5-Azacitidin bei Patienten mit r/r AML • Bestimmung der Sicherheit der Therapie mit Relatlimab + Nivolumab + 5-Azacitidin bei Patienten ≥65 Jahren mit neu diagnostizierter AML • Bestimmung der Anzahl an Patienten mit r/r AML, die eine hämatologische Verbesserung (hematologic improvement, HI) oder eine Reduktion des Blastenanteils um ≥50% unter Therapie mit Relatlimab + Nivolumab + 5-Aza erreichen. • Bestimmung der Anzahl an Patienten ≥65 Jahren mit neu diagnostizierter AML, die eine HI oder eine Reduktion des Blastenanteils um ≥50% unter Therapie mit Relatlimab + Nivolumab + 5-Aza erreichen. • Bestimmung der Dauer des Ansprechens, des erkrankungsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Pat. mit r/r AML unter Therapie mit Relatlimab + Nivolumab + 5-Aza. • Bestimmung der Dauer des Ansprechens, DFS und OS bei Pat. ≥65 Jahren mit neu diagnostizierter AML unter Therapie mit Relatlimab + Nivolumab + 5-Aza. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Cohort 1 (R/R AML): • Patients with AML who have failed first line therapy (other than hydroxyurea) or patients who have relapsed after achieving a CR, CRp, or CRi. • Patients with AML who have failed up to one prior salvage therapy (i.e. salvage 1 or 2 status) will also be eligible. Allogeneic stem cell transplant for patients in remission at the time of transplant will not be considered a salvage regimen. Hydroxyurea if used alone will not be considered a salvage regimen. Cohort 2 (frontline older AML): • Patients aged ≥65 years with previously untreated AML who are unfit for or decline standard induction therapy. • Prior therapy with hydroxyurea, biological or targeted therapy (e.g. FLT3 inhibitors, other kinase inhibitors), or hematopoietic growth factors is allowed, however, prior therapy with chemotherapy agents for the disease under study is not allowed. All Cohorts: • Age ≥18 years • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤2 • Adequate organ function • Patients must provide written informed consent |
Kohorte 1 (r/r AML): • Patienten mit AML, die unter Erstlinientherapie (ausgenommen Hydroxyurea) ein Therapieversagen zeigen oder Patienten, die ein Rezidiv nach Erreichen einer CR/CRi erleiden und unter bis zu einer vorhergehenden Salvagetherapie ein Therapieversagen zeigen Kohorte 2 (Erstlinientherapie bei älteren AML-Patienten): • Patienten mit ≥65 Jahren mit unbehandelter AML, die für eine Standardinduktionstherapie nicht in Frage kommen oder diese verweigern Allgemeine Einschlusskriterien: • Alter ≥18 Jahre • ECOG Performance Status ≤2 • Adäquate Organfunktion: – Gesamtbilirubin ≤2 x ULN (≤3 × ULN, falls durch leukämische Infiltration oder M. Meulengracht bedingt) – AST und ALT ≤2.5 × ULN (≤5.0 × ULN falls durch leukämische Infiltration bedingt) – Serumkreatinin ≤2 × ULN oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥50 mL/h • Adäquate Herzfunktion: TTE mit dokumentierter LVEF ≥50% innerhalb von sechs Monaten vor erster Studienmedikations-Gabe • Zeitabstand zur Vortherapie von mindestens zwei Wochen ODER mindestens 5 Halbwertszeiten • GvHD Grad ≤A unter Therapie mit ≤10 mg Prednison ohne weitere Immunsuppression (Tacrolimus, Ciclosporin, etc.) • Schriftliches Einverständnis • Negativer Schwangerschaftstest und adäquate Kontrazeptionsmethode für weibliche Studienteilnehmer in gebärfähigem Alter, adäquate Kontrazeptionsmethode für männliche Studienteilnehmer |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patients with APL. • Patients with known allergy or hypersensitivity to nivolumab, 5-azacytidine, relatlimab, or any of their components. • Patients with a history of life-threatening toxicity related to prior immune therapy (e.g. anti- CTLA-4 or anti-PD-1/PD-L1 treatment or any other antibody or drug specifically targeting T cell costimulation or immune checkpoint pathways) except those that are unlikely to re-occur with standard countermeasures (e.g., hormone replacement after endocrinopathy). • Patients who have previously been treated with immunotherapeutic drugs targeting PD-1/PD-L1 in combination with 5-azacytidine. • Patients who have previously been treated with LAG-3 targeted agents. • Patients with a known history of severe interstitial lung disease or severe pneumonitis. • Patients with an active, known or suspected history of any autoimmune disease |
• Akute Promyelozytenleukemie (APL) • Biphänotypische oder bilineare Leukämie • Bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegen 5- Azacitidine, Nivolumab, Relatlimab, oder einen ihrer Bestandteile • Anamnestisch vorbekannte lebensgefährliche Nebenwirkung in Zusammenhang mit einer vorhergegangenen Immuntherapie • Vorhergegangene Therapie mit Immuntherapeutika gegen OD-1/PD-L1 in Kombination mit 5-Azacitidine • Vorhergegangene Therapie mit Medikamenten, die gegen LAG-3 gerichtet sind Anamnestisch vorbekannte schwere interstitielle Lungenerkrankung oder schwere Pneumonitis • Anamnestisch (aktive, vorbekannte oder vermutete) Vorerkrankung einer der folgenden Autoimmunerkrankungen: – Chronisch-entzündliche Darmerkrankung – Rheumatoide Arthritis – Progressive systemische Sklerose – Systemischer Lupus erythematodes – Autoimmunvaskulitis • Aktive • Aktive unkontrollierte Pneumonitis unkontrollierte Infektion • Symptomatischer oder unzureichend kontrollierter leukämischer ZNS-Befall • Anamnestisch vorbekannte Encephalitis, Meningitis oder unkontrolliertes Krampfleiden im Jahr vor Einwilligung zur Studienteilnahme • Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre V orerkrankung • Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2 × institutionelle ULN • Z.n. Organtransplantation • Allgene hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 100 Tage vor Erstgabe der Studienmedikation • aktive GvHD > Grad A • Vorbekannte Seropositivität für Humanes Immundefizienz- Virus (HIV) • Anamnestisch vorbekannte Positivität für Hepatitis B mit nachweisbarem HBs-Antigen oder aktive Hepatitis C- Infektion • Anderer medizinischer, psychologischer oder sozialer Zustand, der mit der Studienteilnahme oder Compliance interferieren, oder die Patientensicherheit gefährden könnte • Patienten, die nicht bereit oder in der Lage sind, sich an die Vorgaben des Studienprotokolls zu halten Schwangere oder stillende Patientinnen • Gefängnisinsassen oder Patienten, die gegen ihren Willen untergebracht sind |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Lead-in phase: MTD and DLT of relatlimab in combination with nivolumab and 5-azacytidine in patients with R/R AML Expansion phase: ORR to treatment with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine in patients with R/R AML Expansion phase: ORR to treatment with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine in older patients (≥65 years) with newly diagnosed AML
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Lead-in phase: after completion of 1st cycle of treatment and evaluation of DLTs in 6-12 patients (number of subjects depending on DLT occurrence) Expansion phase: after completion of study (30 patients) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• To determine the safety of therapy with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine for patients with R/R AML • To determine the safety of therapy with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine for older patients with newly diagnosed AML • To determine the number of patients with R/R AML who achieve a hematologic improvement (HI) in platelets, hemoglobin, or absolute neutrophil count (ANC) and the number of patients with R/R AML who achieve ≥50% reduction in blasts on therapy with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine. • To determine the number of older patients with newly diagnosed AML who achieve an HI in platelets, hemoglobin, or ANC and the number of older patients with newly diagnosed AML who achieve ≥50% reduction in blasts on therapy with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine. • To assess the duration of response, disease-free survival (DFS), and overall survival (OS) of patients with R/R AML treated with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine. • To assess the duration of response, DFS, and OS in older patients with newly diagnosed AML treated with relatlimab + nivolumab + 5-azacytidine.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
after completion of study (30 patients) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |