| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with comorbid obesity (body mass index ≥ 30) and major depression |
| Patienten mit komorbider Adipositas (body mass index ≥ 30) und Major Depression |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with obesity and depression |
| Patienten mit starkem Übergewicht und Depression |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To examine whether add-on 40 mg/d Simvastatin to standard antidepressant medication (Escitalopram 20 mg/d) improves depression to a greater extent than adjunct placebo in patients with major depression and comorbid obesity |
| Untersuchung, ob eine Simvastatin (40 mg/d) Zusatztherapie zur antidepressiven Medikation mit Escitalopram (20 mg/d) zu einer zusätzlichen Verbesserung der Depression im Vergleich zu einer Zusatzbehandlung mit Placebo bei Patienten mit Major Depression und komorbider Adipositas führt |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To examine whether add-on 40 mg/d Simvastatin to standard antidepressant medication (Escitalopram 20 mg/d) improves response rates, remission rates, patients’ impression of change, clinicians impression of severity and change, quality of life, social functioning, self-report depression, lipid values, and immunometabolism / mitochondrial function to a greater extent than adjunct placebo in patients with major depression and comorbid obesity |
| Untersuchung, ob eine Simvastatin (40 mg/d) Zusatztherapie zur antidepressiven Medikation mit Escitalopram (20 mg/d) zu einer zusätzlich verbesserten Ansprechrate, Remissionsrate, Veränderungseinschätzung durch Patienten, Schwere- und Veränderungseinschätzung durch Behandler, Lebensqualität, Sozialem Funktionsniveau, selbstberichtete Depression, Lipidwerten und Immunometabolismus / mitochondrialer Funktion im Vergleich zur Zusatzbehandlung mit Placebo bei Patienten mit Majo Depression und komorbider Adipositas führt |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Written informed consent is present
- The patient has the capacity to give consent (He/she is able to understand the nature and anticipated effects/side effects of the proposed medical intervention)
- The patient has a major depressive episode according to DSM 5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition)
- The patient has a score of ≥ 18 in the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)
- The patient has a body mass index ≥ 30
- The patient’s age is between 18 and 65 years (≥ 18 und ≤ 65)
- The patient has not given childbirth within the 6 months prior to study entry and is not breastfeeding
- In case of non-psychotropic medication: The patient received stable pharmacological medication for at least 14 days prior to study entry (any changes in medication dose or frequency of therapy must be answered with no)
- The patient did not take antidepressants during the last 7 days prior to study entry (discontinuation of effective medication to enable study participation is prohibited)
- The patient did not receive prior treatment with Escitalopram in index episode
- The patient had less than three (<3) trials with antidepressants in index episode
- The patient does not have a history of non-response to Escitalopram
- The patient did not receive treatment with ketamine, electroconvulsive therapy (ECT) or other stimulatory treatments in index episode
- The patient does not meet any of the following criteria:
- schizophrenia
- schizoaffective disorder
- bipolar disorder
- The patient is not diagnosed with dementia and does not have moderate or severe impairment of general cognitive function according to clinical impression
- The patient does not have clinically relevant elevated liver enzymes [GOT or GPT > 3 x upper limit normal (ULN)] and does not have elevated Carbohydrate Deficient Transferrin (CDT) ≥ 2.4 %
- The patient does not meet the criteria for alcohol use disorder (DSM-5: 303.90; ICD-10: F10.20) or substance use disorder (DSM-5: 304; ICD-10: F11.20 – F19.20) in M.I.N.I. for DSM-5 and a urine/serum drug screening is negative (except for benzodiazepines and opiates)
- The patient does not have a history of suicide attempt
- The patient does not have diagnosed epilepsy or increased bleeding diathesis or a history of angle closure glaucoma or other glaucomas
- The patient did not have bariatric surgery prior to study entry
- The patient does not have a known allergy or contraindication against Escitalopram or Simvastatin
- The patient does not meet any of the following criteria:
- hereditary muscle disease
- known history of rhabdomyolysis
- elevated creatine kinase (CK) outside of the sex-specific reference intervals
- History of muscular symptoms under treatment with statins or fibrates
- The patient does not have elevated TSH level outside of the age- and sex-specific reference intervals.
- The patient does not have insulin-dependent diabetes mellitus
- The patient does not have uncontrolled hepatic disorder, renal or cardiovascular disease
- The patient does not have untreated hypothyroidism
- The patient does not have a history of myocardial infarction or stroke
- The patient does not have symptomatic peripheral arterial disease
- The patient does not have monogenic familial hypercholesterolemia
- The patient does not have clinically significant laboratory abnormalities
- The patient did not participate in other interventional trials during the 6 months before and at the time of this trial
- The patient is not an employee of the investigator study site, or a family member of the employees or the investigator, or otherwise dependent on the sponsor, the investigator or the investigator study site. |
- Eine unterschriebene Einwilligungserklärung ist vorhanden
- Der Patient ist einwilligungsfähig [Er erfasst klar Art, Bedeutung und Tragweite (Risiken) der ärztlichen Maßnahme]
- Der Patient hat eine Episode einer Majoren Depression nach DSM 5
- Der Patient hat einen Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) Score von ≥ 18
- Der Patient hat einen Body Mass Index von ≥ 30
- Das Alter des Patienten liegt zwischen 18 und 65 Jahren (≥ 18 und ≤ 65)
- Die Patientin hat in den vergangenen 6 Monaten nicht entbunden und befindet sich nicht in der Stillzeit
- Im Falle einer nicht-psychotropen Medikation: Der Patient erhält eine stabile pharmakologische Medikation für mind. 14 Tage vor Studienbeginn (jegliche Veränderungen der Dosis oder Einnahmefrequenz müssen mit nein beantwortet werden)
- Der Patient hatte in den letzten 7 Tagen vor Studieneinschluss keine Einnahme von Antidepressiva (Das Absetzen einer wirksamen Vormedikation, um Patienten zur Studienteilnahme zu qualifizieren, ist ausdrücklich untersagt)
- Der Patient hat keine vorherige Behandlung mit Escitalopram in der aktuellen Major depressive episode (MDE)
- Der Patient hatte weniger als drei (< 3) Behandlungsversuche mit Antidepressiva in der aktuellen MDE
- Der Patient besitzt keine frühere Non-Response auf Escitalopram
- Der Patient wurde in der aktuellen MDE nicht mit Ketamin, elekt-rokonvulsiver Therapie (EKT) oder anderen Stimulationsbehandlungen behandelt
- Der Patient erfüllt keine der folgenden Kriterien:
- Schizophrenie
- schizoaffektive Störung
- bipolare Störung
- Der Patient hat keine diagnostizierte Demenz und besitzt nach dem klinischen Eindruck keine moderaten oder schweren generellen kognitiven Funktionseinschränkungen
- Der Patient hat keine klinisch relevanten erhöhten Leberwerte [GOT oder GPT > 3 x obere Normgrenze (ULN)] und hat keinen erhöhten CDT-Wert (Carbohydrate-deficient Transferrin) ≥ 2,4 %
- Der Patient erfüllt nicht die Kriterien von Alkoholkonsumstörung (DSM-5: 303.90; ICD-10: F10.20) bzw. Substanzkonsumstörung (DSM-5: 304; ICD-10: F11.20 – F19.20) im M.I.N.I für DSM-5 und ein Urin oder Serum-Drogenscreening-Test ist negativ (ausgenommen Benzodiazepine und Opiate)
- Der Patient hat keine Suizidversuche in der Vorgeschichte
- Der Patient hat keine bekannte Epilepsie oder Blutungsneigung oder ein Engwinkelglaukom oder ein Glaukom in der Vorgeschichte
- Der Patient hatte keine bariatrische Chirurgie in der Vorgeschichte
- Der Patient besitzt keine bekannten Allergien oder Kontraindikatio-nen bzgl. Escitalopram oder Simvastatin
- Keine der folgenden Punkte treffen für den Patienten zu:
- Erblich bedingte Muskelerkrankungen
- Bekannte Vorgeschichte von Rhabdomyolyse
- erhöhte Kreatininkinase (CK) außerhalb der geschlechtsspezifischen Referenzintervalle
- muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Vorgeschichte
- Der Patient hat keinen erhöhten TSH-Wert (TSH basal) außerhalb der alters- und geschlechtsspezifischen Referenzintervallen
- Der Patient hat keinen Insulin-abhängigen Diabetes Mellitus
- Der Patient besitzt keine unkontrollierte Leberfunktionsstörung, Nieren- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen
- Der Patient besitzt keine unbehandelte Hypothyreose
- Der Patient hatte keinen Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte
- Der Patient besitzt keine symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit
- Der Patient besitzt keine monogene familiäre Hyperlipidämie
- Der Patient hat keine klinisch signifikanten Auffälligkeiten im Sicherheitslabor
- Der Patient nimmt derzeit und nahm innerhalb der letzten 6 Monate an keiner anderen interventionellen Studie teil
- Der Patient ist kein Mitarbeiter eines Studienzentrums oder Familienmitglied eines Mitarbeiters oder eines Prüfers oder anderweitig abhängig vom Sponsor, von einem der Prüfer oder Prüfzentren.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- The patient has current use of statins (for visits 2-6 applies: except for IMP Simvastatin)
- The patient has current use of antidepressants (for visits 2-6 applies: except for standard medication Escitalopram)
- The patient has acute suicidal tendencies (MADRS Item 10 > 4)
- The patient uses potent CYP3A4-inhibitors (e.g. clarithromycin, erythromycin, HIV protease inhibitors – see “Risks, adverse drug reactions, drug interactions, restrictions, contraindications, procedures in case of emergency”)
- The patient uses potent CYP3A4 inductors (carbamazepine, efavirenz, nevirapin, etravirine).
- The patient uses Fibrates, Amiodaron, Amlodipin, Verapamil, Fluconazol, Diltiazem, Fusidic acid, Niacin, Daptomycin or Lomitapid or BCRP-Inhibtors (e.g. Elbasvir or Grazoprevir)
- The patient uses Gemfibrozil, Ciclosporin or Danazol
- The patient has known hypersensitivity to other ingredients of Simvastatin and Escitalopram [butylated hydroxyanisole, microcrystalline celluose, citric acid, starch, lactose, magnesium stearate, hypromellose, talc, titanium dioxide, iron oxies, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, polyethylene glycol]
- The patient uses medication that is associated with QTc-prolongation [antiarrhythmica class IA and III, antipsychotics (e.g. haloperidol), phenothiazines, tricyclic antidepressants, antibiotics (e.g. moxifloxacin), and certain antihistaminergic drugs (e.g. astemizol, mizolastin)]
- The patient has clinically significant abnormalities in 12-lead ECG (e.g. QTc-prolongation ≥ 500 ms or increase ≥ 60 ms from baseline visit)
- The patient is pregnant
- The patient with childbearing potential is not willing to use an acceptable form of contraception (defined as Pearl index < 1)
- The patient has current use of psychotropic medication (e.g. antipsychotics, anticonvulsants, lithium or St. John's Wort) except for benzodiazepines, non-benzodiazepines and opiates
- The patient uses nonselective, irreversible monoamine oxidase (MAO) inhibitor (e.g. Tranylcypromine) or selective, reversible inhibitor of monoamine oxidase A (e.g. Moclobemide) or the nonselective, reversible monoamine oxidase inhibitor Linezolid
- The patient is unwilling to consent to saving, processing and propagation of pseudonymized medical data for study reasons
- The patient is legally detained in an official institution
- The patient has active SARS-CoV-2 infection |
- Der Patient hat eine aktuelle Einnahme von Statinen (für Visiten 2-6 gilt der Zusatz: mit Ausnahme der IMP Simvastatin)
- Der Patient hat eine aktuelle Einnahme von Antidepressiva (für Visiten 2-6 gilt der Zusatz: mit Ausnahme der Standardmedikation Escitalopram)
- Beim Patienten bestehen akute suizidale Tendenzen (MADRS I-tem 10 > 4)
- Der Patient benutzt potente CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, HIV Proteaseinhibitoren – siehe „Mögliche Risiken, Nebenwirkungen, Kontraindikationen, Maßnahmen, die bei eventuellen Zwischenfällen zu ergreifen sind“)
- Der Patient benutzt potente CYP3A4-Induktoren (Carbamazepine, Efavirenz, Nevirapin, Etravirine)
- Der Patient benutzt Fibrate, Amiodaron, Amlodipin, Verapamil, Fluconazol, Diltiazem, Fusidinsäure, Niacin, Daptomycin oder Lomitapid oder BCRP-Inhibtoren (z.B. Elbasvir oder Grazoprevir)
- Der Patient benutzt Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol
- Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen sonstige Bestandteile von Simvastatin und Escitalopram [Butylhydroxyanisol, mikrokristalline Cellulose, Citronensäure-Monohydrat, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Hypromellose, Talkum, Titandioxid, Eisen(III)-oxid, hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Macrogol (Polyethylenglycol)]
- Der Patient benutzt Medikation, die mit QTc-Verlängerung assoziiert ist [Antiarrhythmika Klasse IA and III, Antipsychotika (z.B. Haloperidol), Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Antibiotika wie z.B. Moxifloxacin, und einige antihistaminerge Medikation (z.B. Astemizol, Mizolastin)]
- Der Patient hat klinisch signifikante Auffälligkeiten im 12-Kanal EKG (z.B. Verlängerung des QTc-Intervalls ≥ 500 ms oder QTc ≥ 60 ms zu Baseline-Visite)
- Die Patientin ist schwanger
- Die Patientin im gebärfähigen Alter zeigt eine fehlende Bereitschaft für die Anwendung einer effektiven Verhütungsmethode (definiert als Pearl-Index < 1)
- Der Patient nimmt psychotrope Medikation (z.B. Antipsychotika, Antikonvulsiva, Lithium oder Johanniskraut) mit Ausnahme von Benzodiazepinen, Non-Benzodiazepinen oder Opiaten ein
- Der Patient benutzt nicht selektive, irreversible MAO-Hemmer (z.B. Tranylcypromin) oder selektive, reversible MAO-A Hemmer (z.B. Moclobemid) oder den reversiblen nicht selektiven MAO-Hemmer Linezolid
- Der Patient zeigt eine fehlende Bereitschaft zur Speicherung, Verarbeitung und Weitergabe pseudonymisierter Studiendaten im Rahmen der klinischen Prüfung
- Der Patient ist aufgrund behördlicher oder gerichtlicher Anordnung in einer Anstalt untergebracht
- Der Patient hat eine aktive SARS-CoV-2-Infektion |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change score from baseline to week 12 in Montgomery-Asberg-Depression Rating Scale (MADRS) |
| Veränderungsscore von Baseline zur Woche 12 in der Montgomery-Asberg-Depression Rating Skala (MADRS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints
1) MADRS-response (50 % MADRS score reduction from baseline), MADRS-remission (MADRS score < 10), and MADRS-minimal clinically important difference (MCID)
2) change Beck Depression Inventory (BDI-II) scores from baseline to week 12, and BDI-II-MCID
Other secondary endpoints
2) change in Patients’ Global Impression of Change Scale (PGIC), change in Clinicians’ Global Impression of Severity of illness (CGI-S), Clinicians’ Global Impression of Improvement (CGI-I), EuroQol-5 Dimensions-3 Levels Questionnaire (EQ-5D-3L), and Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) from baseline to week 12
3) change in high-density lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL), and total cholesterol from baseline to week 12
4) change in mitochondrial and cellular function of immune cells from baseline to week 12 |
Sekundärer Endpunkte (Effektivität)
1) Ansprechrate (Reduktion der Punkte im MADRS um 50 % zur Ba-seline), Remission (MADRS Punkte < 10) und MADRS geringster klinisch relevanter Unterschied (MCID)
2) Veränderung in den Beck Depression Inventory (BDI-II) Punkten von Baseline zu Woche 12 und geringster klinisch relevanter Unterschied (MCID)
Weitere sekundärer Endpunkte (explorative Analyse)
2) Veränderung in der Patients’ Global Impression of Change Scale (PGIC), Veränderung in der Clinicians’ Global Impression of Severity of illness (CGI-S), Clinicians’ Global Impression of Improvement (CGI-I),
EuroQol-5 Dimensions-3 Levels Questionnaire (EQ-5D-3L), Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) von Baseline zu Woche 12
3) Veränderung in high-density lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL) und total Cholesterin von Baseline zu Woche 12
4) Veränderung in der respiratorischen Reserve von Monozyten und T Zellen und andere zelluläre Funktionen von Baseline zu Woche 12
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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