| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced RET-rearranged non-small cell lung cancer |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato RET-riarrangiato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pretreated and advanced stage non-small cell lung cancer with rearranged RET |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule pretrattato e in stadio avanzato con RET riarrangiato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064049 |
| E.1.2 | Term | Lung adenocarcinoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the activity of cabozantinib in pretreated, advanced RET-rearranged non-small cell lung cancer patients |
| Valutare l'attività di cabozantinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule pretrattati e avanzati con RET riarrangiato. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate safety and efficacy of cabozantinib in pretreated patients with advanced RET-rearranged
non-small cell lung cancer |
| Valutare la sicurezza ed efficacia di cabozantinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule pretrattati e avanzati con RET riarrangiato. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Locally advanced, relapsed or metastatic non-small cell lung cancer – stage IIIB/IV according to 7th International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) classification ¿
2. Ability to understand and willingness to sign informed consent prior to initiation of any study procedures. ¿
3. Pathologically (histology or cytology) confirmed diagnosis of non- small cell lung carcinoma. ¿
4. RET gene rearrangement by local laboratory analysis with an approved standard method (FISH or Next Generation Sequencing Panel). An archival tumor sample must be available for central laboratory confirmation. ¿
5. Male or female and = 18 years of age ¿
6. Life expectancy = 12 weeks ¿
7. Have progressed after or during at least one standard anticancer ¿
treatment
8. Have measurable disease as per Response Evaluation Criteria in ¿Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1); clear radiological evidence of disease progression after first-line therapy must be documented; no previous radiotherapy on the only site of measurable or evaluable disease, unless that site had subsequent evidence of progression ¿
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) of 0 to 1
10. Subjects must have adequate organ function including the following:
• Absolute neutrophil count > 1.5 x 10^9/L ¿
• Platelet count > 100 x 10^9/L ¿
• Haemoglobin > 90 g/L ¿
• ALT < 2.5 times the upper limit of normal (ULN) ¿
• AST < 2.5 times ULN ¿
• Total bilirubin <1.5 times ULN ¿
• Creatinine <1.5 times ULN concurrent with creatinine clearance > 50 ml/min (measured or calculated by Cockcroft and Gault equation, confirmation of creatinine clearance is only required when creatinine is > 1.5 times ULN)
• Lipase < 2.0 times the upper limit of normal (ULN)¿
11. Stable medical condition, including the absence of acute exacerbations of chronic illnesses, serious infections, or major surgery within 4 weeks before registration, and otherwise noted in other inclusion/exclusion criteria¿
12. Recovered (i.e., = Grade 1 toxicity) from effects of prior anticancer
therapy, except alopecia¿
13.No radiologic or clinical evidence of acute or chronic pancreatitis
14.For Females: must be postmenopausal (defined as amenhorrea =
12 consecutive months) before the screening visit, or are surgically sterile. If they are of childbearing potential, a negative serum pregnancy test obtained within 3 days before starting study treatment has to be documented; furthermore, patients must agree to adopt 2 effective methods of contraception, at the same time, from the time of signing the informed consent form (ICF) through 4 months after the last dose of study drug.
15.For Males: even if surgically sterilized (i.e. post-vasectomy status) agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 4 months after the last dose of study drug.
16.Ability to comply with protocol requirement. |
1. Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato,
recidivante o metastatico - stadio IIIB/IV secondo la 7° classificazione dell’Associazione Internazionale per lo Studio della del Cancro del Polmone (IASLC)
2. Capacità di comprendere e volontà di sottoscrivere il consenso informato prima di iniziare qualsiasi procedura di studio.
3. Diagnosi confermata patologicamente (istologia o citologia) di carcinoma polmonare non a piccole cellule.
4. Riarrangiamento del gene RET mediante analisi di laboratorio locali con un metodo standard approvato (pannello di sequenziamento NGS o FISH). Un campione d’archivio del tumore deve essere disponibile per la conferma da parte del laboratorio centrale.
5. Età = 18 anni
6. Aspettativa di vita = 12 settimane
7. Progressione di malattia dopo o durante almeno un trattamento antitumorale standard
8. Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta in tumori solidi, versione 1.1 (RECIST 1.1); documentata evidenza radiologica incontrovertibile della progressione della malattia dopo la terapia di prima linea; nessuna precedente radioterapia sull'unico sito di malattia misurabile o valutabile, a meno che quel sito non avesse una successiva evidenza di progressione
9. Performance Status (PS) secondo scala dell’ECOG da 0 a 1
10. I soggetti devono avere una funzione d’organo adeguata che includa quanto segue:
• Conteggio assoluto dei neutrofili> 1,5 x 10^9/L
• Conteggio piastrinico> 100 x 10^9/L
• Emoglobina> 90 g/L
• ALT <2,5 volte il limite superiore della normalità (ULN)
• AST <2,5 volte ULN
• Bilirubina totale <1,5 volte ULN
• Creatinina <1,5 volte ULN concomitante con clearance della creatinina> 50 ml / min (misurata o calcolata dall'equazione di Cockcroft e Gault, la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte ULN)
• Lipasi <2,0 volte il limite superiore della normalità (ULN)
11. Condizione medica stabile, inclusa l'assenza di esacerbazioni acute di malattie croniche, infezioni gravi o interventi chirurgici importanti entro 4 settimane prima della registrazione e diversamente specificato in altri criteri di inclusione/esclusione
12. Recupero (cioè tossicità di grado 1) dagli effetti di una precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia
13. Nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite acuta o cronica
14. Per le femmine: devono essere in postmenopausa (definita come amenorrea = 12 mesi consecutivi) prima della visita di screening, o è chirurgicamente sterile. Se sono potenzialmente fertili, deve essere documentato un test di gravidanza sierica negativo ottenuto entro 3 giorni prima di iniziare il trattamento di studio; inoltre, i pazienti devono accettare di adottare 2 metodi contraccettivi efficaci, allo stesso tempo, dal momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
15. Per i maschi: anche se sterilizzati chirurgicamente (vale a dire lo stato post-vasectomia) devono accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
16. Capacità di rispettare i requisiti del protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Radiation therapy for bone metastasis within 2 weeks, any other external radiation therapy within 4 weeks before randomization. Systemic treatment with radionuclides within 6 weeks before randomization. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy are not eligible.
2. Previous treatment with cabozantinib. ¿
3. Gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study drug.
4. Subjects with gastrointestinal disorders associated with a high risk of perforation of fistula formation.
5. Subjects with active peptic ulcer or with a history of clinically ¿significant GI bleeding within 6 months before the first dose of study treatment.
6. Patients requiring full-dose anticoagulation therapy any time prior to enrollment.
7. Current use of aspirin, clopidogrel, ticlopidine.
8. Patients with tumors invading major pulmonary vessels and/or with cavitating pulmonary lesions.
9. Major surgery within the last four weeks. Complete wound healing from major surgery must have occurred 1 month before randomization and from minor surgery at least 10 days before randomization. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior surgery are not eligible.
10. Subjects with clinical or radiological signs of pulmonary hemorrhage within 3 months before the first dose of study treatment.
11. Symptomatic CNS or leptomeningeal lesions, not previously treated with radiotherapy. Untreated central nervous system (CNS) or leptomeningeal metastases are allowed if asymptomatic. Patients with symptomatic CNS or leptomeningeal lesions will be allowed to participate in this study if previously treated with radiotherapy and on stable dose of corticosteroids and/or anticonvulsants for > 10 days or not requiring such medication. Radiotherapy must have been completed a minimum of 4 weeks prior to registration, and patients must have recovered from AEs related to radiotherapy to < grade 1 (except alopecia).
12. History of congenital platelet function defect.
13. Patient unable to swallow tablets¿
14. Corrected QT interval greater than 500 ms (Fridericia formula)
15. Clinically significant, uncontrolled heart diseases:
- Unstable angina within 6 months prior to screening ¿ ¿
- Myocardial infarction within 6 months prior to screening ¿ ¿
- History of documented congestive heart failure
- Uncontrolled hypertension defined by a Systolic Blood Pressure , with or without antihypertensive medication. Initiation or adjustment of antihypertensive medication(s) is allowed prior to screening ¿
- Ventricular arrhythmias, Supraventricular and nodal arrhythmias not controlled with ¿medication ¿
- Congenital history of QT syndrome.
16. Diagnosed with or treated for another malignancy within 3 years ¿before the first dose of study drug, or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease. Patients with non-melanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type may be enrolled in the study if they have undergone complete resection and no evidence of active disease is present. ¿
17. Any type of systemic anticancer agent within 3 weeks of first dose of study treatment, or within 5 half- lives of the agent whichever is shorter (subjects on LHRH or GnRH agonists may be maintained on these agents) ¿
18. Any serious and/or unstable pre-existing medical, psychiatric, or other conditions that could interfere with subject’s safety, provision of informed consent, or compliance to study procedures. ¿
19. Rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption. |
1. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima della randomizzazione. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della randomizzazione. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti derivanti da precedenti radioterapia non sono eleggibili.
2. Trattamento precedente con cabozantinib
3. Disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
4. Soggetti con disturbi gastrointestinali associati ad alto rischio di perforazione o formazione di fistole
5. Soggetti con ulcera peptica attiva o con anamnesi di sanguinamento GI clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose di trattamento in studio
6. Pazienti che richiedono una terapia anticoagulante a dose piena in qualsiasi momento prima dell'arruolamento.
7. Uso corrente di aspirina, clopidogrel, ticlopidina.
8. Pazienti con tumori che invadono vasi polmonari maggiori e/o con lesioni polmonari cavitate.
9. Chirurgia maggiore nelle ultime quattro settimane. La guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essere avvenuta 1 mese prima della randomizzazione e da un intervento chirurgico minore almeno 10 giorni prima della randomizzazione. I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti in corso da un precedente intervento chirurgico non sono eleggibili.
10. Soggetti con segni clinici o radiologici di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
11. Lesioni sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee, non precedentemente trattate con radioterapia. Lesioni non trattate del SNC o leptomeningee sono eleggibili se asintomatiche. I pazienti con CNS sintomatica o lesioni leptomeningee saranno autorizzati a partecipare a questo studio se precedentemente trattati con radioterapia e su una dose stabile di corticosteroidi e/o anticonvulsivanti per > 10 giorni o che non richiedono tale trattamento. La radioterapia deve essere stata completata almeno 4 settimane prima della registrazione e i pazienti devono aver recuperato da eventi avversi correlati alla radioterapia a <grado 1 (eccetto l'alopecia).
12. Storia del difetto della funzione piastrinica congenita.
13. Paziente incapace di ingoiare compresse
14. Intervallo QT corretto superiore a 500 ms (formula Fridericia)
15. Malattie cardiache clinicamente significative e incontrollate
16. Angina instabile entro 6 mesi prima dello screening
17. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
18. Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata
19. Ipertensione non controllata, con o senza farmaci antipertensivi. L'inizio o l’aggiustamento di farmaci antipertensivi è consentito prima dello screening
20. Aritmie ventricolari, sopraventricolari e nodali non controllate con i farmaci
22. Storia congenita della sindrome QT
23. Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio, o precedente diagnosi di un'altra neoplasia e con evidenza di malattia residua. I pazienti con tumore cutaneo non-melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo possono essere arruolati nello studio se sono stati sottoposti a resezione completa e non è stata evidenziata alcuna evidenza di malattia attiva.
24. Qualsiasi tipo di agente antitumorale sistemico entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio o entro 5 emivite dell'agente, a seconda di quale dei due è più breve (soggetti in trattamento con agonisti LHRH o GnRH possono essere mantenuti in terapia con questi agenti)
25. Qualsiasi condizione medica e psichiatrica preesistente grave e / o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l’ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure di studio.
26. Problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR. The primary end-point is objective tumor response (percentage of patients who obtain complete or partial responses) that will be evaluated according to standard RECIST 1.1 criteria and will be based on central imaging assessment and review by Independent Review Committee (IRC). The assessment will be performed every 8 weeks. Data will be reported as percentage of complete responses (CRs), partial responses (PRs), stable disease (SD) and progressive disease (PD). Exact binomial method will be used to estimate the response rate (CR+PR) and its 95% confidence interval. Patients with no tumor assessment after baseline will be classified as non-responders. |
| ORR. L'endpoint primario è la risposta obiettiva del tumore (percentuale di pazienti che ottengono risposte complete o parziali) che sarà valutata secondo i criteri standard RECIST 1.1 e sarà basata sulla valutazione e sulla revisione di imaging centrale da parte di Independent Review Committee (IRC). La valutazione verrà eseguita ogni 8 settimane. I dati saranno riportati come percentuale di risposte complete (CR), risposte parziali (PR), malattia stabile (SD) e malattia progressiva (PD). Il metodo binomiale esatto verrà utilizzato per stimare il tasso di risposta (CR + PR) e il suo intervallo di confidenza del 95%. I pazienti senza valutazione del tumore saranno classificati come non responder. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Toxicity: the assessment of safety will be based mainly on the frequency of adverse events; toxicity will be measured according to NCI Common Toxicity Criteria Adverse Event (CTCAE), version 4.03.
- Disease Control Rate (DCR), measured as the sum of complete and partial responses + stable disease
- Progression Free Survival (PFS), measured from the first treatment intake to the date of disease progression or death
-Overall Survival (OS), measured from the first treatment intake to the date of death by any cause
- Duration of Response (DOR), measured from the first treatment intake to the date of disease progression or death
- Detection of potential mechanisms of acquired resistance to RET inhibition by sequencing of DNA extracted from tumor-rebiopsy at the time of disease progression (and at least 28 days from the last dose of cabozantinib) optional |
- Tossicità: la valutazione delle sicurezza si baserà prevalentemente sulla frequenza di eventi avversi; la tossicità verrà valutata in base ai criteri NCI Common Toxicity Criteria Adverse Event (CTCAE), versione 4.03.
- Tasso di controllo della malattia (DCR), misurato come la somma di
risposte complete e parziali + malattia stabile.
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS), misurata dal primo giorno di assunzione del trattamento alla data di progressione della malattia o morte.
- Sopravvivenza complessiva (OS), misurata dalla prima assunzione di trattamento alla data della morte per qualsiasi causa
- Durata della risposta (DOR), misurata dal primo giorno di assunzione del trattamento alla data di progressione della malattia o morte
- Rilevazione di potenziali meccanismi di resistenza acquisita all'inibizione del RET mediante sequenziamento del DNA estratto dalla neoplasia tumorale al momento della progressione della malattia (e almeno 28 giorni dall'ultima dose di cabozantinib) opzionale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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