| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute myeloid leukemia (AML) |
| Leucemia Mieloide Acuta (LMA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| AML is a type of cancer in which the bone marrow is being filled with abnormal myeloblasts (progenitors for red blood cells, platelets and white blood cells). |
| LMA è un tipo di tumore in cui nel midollo osseo vengono prodotti mieloblasti anormali (progenitori di globuli rossi, piastrine e globuli bianchi). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To determine the recommended Phase II dose (RP2D) for idasanutlin when given in combination with cytarabine and daunorubicin during the dose-escalation phase
• To evaluate the safety and tolerability of idasanutlin when given in combination with cytarabine and daunorubicin in induction, in combination with cytarabine in consolidation, and as a single agent in maintenance
• To compare the differences in patient-reported treatment-related symptoms
• To evaluate the efficacy of idasanutlin when given in combination with cytarabine and daunorubicin as induction treatment. |
1) Determinare la dose consigliata per la fase II (RP2D) di idasanutlin somministrato in combinazione con citarabina e daunorubicina durante la fase di incremento progressivo della dose
2) Valutare la sicurezza e la tollerabilità di idasanutlin somministrato in combinazione con citarabina e daunorubicina nell’induzione, in combinazione con citarabina nel consolidamento e come agente singolo nel mantenimento
3) Confrontare le differenze fra i sintomi correlati al trattamento riferiti dal paziente
4) valutare l’efficacia di idasanutlin somministrato in combinazione con citarabina e daunorubicina come trattamento di induzione |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To characterize the PK profiles of idasanutlin (and its metabolites, if appropriate), cytarabine, and daunorubicin
• To assess potential PK interactions among idasanutlin, cytarabine, and daunorubicin
• To evaluate health status utility scores of patients treated with idasanutlin. |
1) caratterizzare i profili di PK di idasanutlin (e dei suoi metaboliti, se appropriato), citarabina e daunorubicina
2) valutare le potenziali interazioni di PK tra idasanutlin, citarabina e daunorubicina
3) valutare i punteggi di utilità dello stato di salute dei pazienti trattati con idasanutlin |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for All Study Phases
- Age >=18 years
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <=2
- Adequate hepatic and renal function
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating eggs with a failure rate of <1% per year during the treatment period and for at least 6 months after the final dose of idasanutlin, cytarabine, or daunorubicin. Women must refrain from donating eggs during this same period.
- For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive, measures, and agreement to refrain from donating sperm that together result in a failure rate of <1% per year during the treatment period and for 6 months after the final dose of idasanutlin, cytarabine, or daunorubicin. Men must refrain from donating sperm during this same period.
Inclusion Criteria for Patients in the Dose-Escalation and Expansion Phases
- Documented/confirmed newly diagnosed AML not previously treated according to WHO
Inclusion Criteria for Patients in the Post-Consolidation Phase
- Documented/confirmed AML according to WHO in remission after induction, within 21 days of end of last chemotherapy consolidation cycle, and were minimum residual disease (MRD) positive at the end of induction as per local laboratory assessment.
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Criteri di inclusione per tutte le fasi dello studio:
1) Età>= 18 anni;
2) Stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group ¿2;
3) Funzione epatica e renale adeguata
4) Per le donne in età fertile: consenso all’astinenza (evitare rapporti eterosessuali) o all’uso di misure contraccettive e consenso all’astensione dalla donazione di ovuli, come definito di seguito:
le donne devono astenersi da rapporti sessuali o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all’anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo la dose finale del farmaco dello studio; le donne devono evitare di donare ovuli durante questo periodo.
5) Per gli uomini: consenso all’astinenza (evitare rapporti eterosessuali) o all’uso di misure contraccettive e consenso all’astensione dalla donazione di sperma, come definito di seguito:
con una compagna di sesso femminile in età fertile che non è incinta, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono praticare l’astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo supplementare che insieme abbiano un tasso di insuccesso <1% all’anno, durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo la dose finale del farmaco dello studio; gli uomini devono evitare di donare sperma durante questo periodo.
6) Criteri di inclusione per i pazienti nella fase di incremento progressivo della dose e nella fase di espansione: • LMA di nuova diagnosi precedentemente non trattata documentata/confermata secondo l’OMS
7) Criteri di inclusione dei pazienti nella fase post-consolidamento: • LMA documentata/confermata secondo l’OMS in remissione dopo l’induzione, entro 21 giorni dalla fine dell’ultimo ciclo di chemioterapia di consolidamento e MRD-positiva alla fine dell’induzione secondo valutazione del laboratorio locale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria for All Study Phases
- Clinical evidence of CNS leukemia
- Any Grade >=2 non-hematologic toxicities prior to starting therapy
- Current treatment with any other investigational or commercial agents or therapies administered with the intention to treat their malignancy with the exception of hydroxyurea (HU) or 6-mercaptopurine (6-MP)
- Treatment-related AML
- Acute promyelocytic leukemia
- History of other malignancy that could affect compliance with the protocol or interpretation of results
- Any severe and/or uncontrolled medical conditions or other conditions that could affect their participation in the study, impair the ability of the investigator to evaluate the patient, or impair the patient’s ability to complete the study
- Echocardiogram (ECHO) or multiple-gated acquisition (MUGA) scan showing ejection fraction <=40%
- Non-malignant medical illnesses that are uncontrolled or whose control may be jeopardized by this study treatment, such as hereditary coagulation disorders, insulin-dependent diabetes mellitus not optimally controlled with medical management (e.g., presence of ketoacidosis), or active GI conditions affecting absorption
- Infection considered by the investigator to be clinically uncontrolled or of unacceptable risk to the patient upon the induction of neutropenia, that is, patients who are or should be on antimicrobial agents for the treatment of active infection
- Febrile patients within 72 hours of study treatment initiation
- Patients with a history of active or chronic infectious hepatitis unless serology demonstrates clearance of infection
- Patients who are unable to interrupt treatment with moderate to strong CYP2C8 inducers and inhibitors
- Patients who are unable to temporarily interrupt treatment with oral or parenteral anticoagulants/anti-platelet agents during treatment phase
- Patients who have a history of clinically significant liver cirrhosis
- Patients with extramedullary AML with no evidence of systemic involvement
- Pregnant or breastfeeding patients
- Known history of HIV-positive status
- Patients who might refuse to receive blood products and/or have a hypersensitivity to blood products
- Prior treatment with an MDM2 antagonist
- Patients with clinically relevant QTc prolongation, a family history of long QT syndrome
Exclusion Criteria for Patients in the Phase Ib Dose-Escalation Phase
- Adverse risk patients as per ELN 2017 criteria
Exclusion Criteria for Patients in Phase Ib Post-Consolidation Phase
- Any ongoing Grade >=2 hematologic adverse events prior to starting therapy
- Previous HSCT
Exclusion Criteria for Patients in the Dose-Escalation Phase and Patients in the Favorable/Intermediate-Risk Cohort of the Expansion Phase
- Secondary AML, defined as AML evolving from AHD. |
• Evidenza clinica di leucemia del SNC;
• Tossicità non ematologiche di qualunque grado ¿2 prima di iniziare la terapia (ad eccezione di affaticamento, anoressia e alopecia);
• Trattamento in corso con qualsiasi altro agente sperimentale o commerciale o terapia somministrata con l’intenzione di trattare il tumore maligno, ad eccezione dell’idrossiurea (HU) o della 6-mercaptopurina (6-MP) –
HU e 6-MP devono essere interrotte almeno 24 ore prima dell’inizio del trattamento dello studio;
• LMA correlata al trattamento;
• Leucemia promielocitica acuta;
• Anamnesi di altri tumori maligni che potrebbero influire sulla compliance al protocollo o sull’interpretazione dei risultati
• Qualsiasi condizione medica grave e/o non controllata e altre condizioni che potrebbero incidere sulla partecipazione allo studio, compromettere la capacità dello sperimentatore di valutare il paziente o compromettere la capacità del paziente di completare lo studio
• Ecocardiogramma (ECO) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) che mostri frazione di eiezione ¿40%;
• Patologie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo potrebbe essere compromesso dal trattamento dello studio, come disturbi della coagulazione ereditari, diabete mellito insulino-dipendente non controllato in modo ottimale con la gestione medica (per es. presenza di chetoacidosi) o condizioni che interessano l’assorbimento gastrointestinale (GI) attivo;
• Infezione considerata dallo sperimentatore come clinicamente non controllata o presentante rischio inaccettabile per il paziente dopo l’induzione della neutropenia, ossia, pazienti che sono o devono essere in terapia con agenti antimicrobici per il trattamento di un’infezione attiva
• Pazienti con febbre nelle 72 ore precedenti l’inizio del trattamento dello studio;
• Pazienti con anamnesi di epatite infettiva attiva o cronica, a meno che l’analisi sierologica non dimostri l’eliminazione dell’infezione;
• Pazienti non in grado di interrompere, durante la fase di trattamento, il trattamento con induttori e inibitori di CYP2C8 da moderati a forti
• Pazienti non in grado di interrompere temporaneamente il trattamento con anticoagulanti/agenti antipiastrinici per via orale o parenterale
• Pazienti che hanno un’anamnesi di cirrosi epatica clinicamente significativa
• Pazienti con LMA extramidollare privi di evidenze di coinvolgimento sistemico;
• Pazienti in gravidanza o in allattamento;
• Anamnesi nota di stato di positività all’HIV
• Pazienti che potrebbero rifiutarsi di ricevere prodotti ematici e/o che presentano ipersensibilità ai prodotti ematici;
• Precedente trattamento con un antagonista di MDM2;
• Pazienti con prolungamento del QTc clinicamente rilevante
Criteri di esclusione per i pazienti nella sola Fase di incremento progressivo della dose di Fase Ib
• Pazienti a rischio avverso, secondo Europe LeukemiaNet 2017.
Criteri di esclusione per i pazienti nella sola fase post-consolidamento di Fase Ib
• Eventi avversi ematologici di qualunque grado ¿2 prima di iniziare la terapia;
• HSCT pregresso
Criteri di esclusione per i pazienti nella fase di incremento progressivo della dose e nella coorte dei pazienti a rischio sostanziale/intermedio solo per la fase di espansione
• LMA secondaria, sviluppata a partire da AHD. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Incidence of dose-limiting toxicities (DLTs) during the first cycle of study treatment
2. Incidence and severity of adverse events, including DLTs, with severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0 (NCI CTCAE v5.0)
3. Change from baseline in targeted vital signs
4. Change from baseline in ECG parameters
5. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
6. Presence, frequency of occurrence, severity, and/or degree of interference with daily function of symptomatic treatment toxicities (nausea, vomiting, and diarrhea), as assessed through use of the NCI Patient-Reported Outcomes Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE)
7. Change from baseline in symptomatic treatment toxicities, as assessed through use of the PRO-CTCAE
8. Proportion of patients with a complete remission (CR) at the end of induction treatment. |
1) incidenza delle tossicità dose-limitante somministrabile (DLT) durante il primo ciclo di trattamento dello studio.
2) incidenza e gravità degli eventi avversi, incluse le DLT, con la gravità determinata in base ai National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Versione 5.0 (NCI CTCAE v 5.0);
3) variazione rispetto al basale di segni vitali mirati;
4) variazione rispetto al basale dei parametri dell’ECG;
5) variazione rispetto al basale dei risultati di test clinici di laboratorio mirati.
6) presenza, frequenza di manifestazione, gravità e/o grado di interferenza con la funzionalità quotidiana delle tossicità del trattamento sintomatiche (nausea, vomito e diarrea), valutati secondo i Patient-Reported Outcomes Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) del NCI,
7) variazione rispetto al basale delle tossicità sintomatiche del trattamento, valutata in base al PRO-CTCAE.
8) Proporzione di pazienti con una remissione completa(CR) alla fine del trattamento di induzione |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to Day 56 of Cycle 1
2. Up to 2 years
3-5. Baseline, Day 1 of all cycles
6. Day 1 of all cycles
7. Baseline, Day 1 of all cycles
8. At the end of induction treatment. |
1) Fino al giorno 56 del Ciclo 1
2) Fino all'anno 2
3-5) Basale, giorno 1 di tutti i cicli
6) giorno 1 di tutti i cicli
7) Basale, giorno 1 di tutti i cicli
8) Alla fine del trattamento di induzione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of patients with a CR, complete remission with incomplete blood count recovery (CRi), or complete remission with incomplete platelet count recovery (CRp) at the end of induction treatment
2. Proportion of patients with a CR or complete remission with partial hematologic recovery (CRh) at the end of induction treatment
3. Proportion of patients with a negative MRD status at the end of induction treatment
4. Event-free survival
5. Overall survival
6. Relapse-free survival in patients who achieve remission (CR, CRi, CRp, or CRh)
7. Change from baseline in patient-reported disease-related symptoms and health-related quality of life at specified timepoints, as assessed through use of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire, Core 30 (EORTC QLQ-C30) (selected scales), and European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Item Library (selected symptoms)
8. Change from baseline in EuroQol 5-Dimension, 5-Level Questionnaire (EQ-5D-5L) index-based and visual analogue scale (VAS) scores at specified timepoints
9. Plasma concentration of idasanutlin (and metabolites, if appropriate), cytarabine, and daunorubicin at specified timepoints. |
1) percentuale di pazienti con CR, remissione completa con recupero incompleto della conta ematica (CRi) o remissione completa con recupero della conta delle piastrine incompleto (CRp) alla fine del trattamento di induzione;
2) percentuale di pazienti con CR o remissione completa con parziale recupero ematologico (CRh) alla fine del trattamento di induzione;
3) percentuale di pazienti con status dell’MRD negativo alla fine del trattamento di induzione;
4) sopravvivenza libera da eventi (SLE)
5) sopravvivenza complessiva (OS)
6) sopravvivenza libera da recidiva (RFS) in pazienti che raggiungono una remissione (CR, CRi, CRp o CRh)
7) variazione rispetto al basale dei sintomi correlati alla malattia riferiti dal paziente e della qualità della vita correlata alla salute in periodi di tempo stabiliti, valutate attraverso l’uso del Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) - Fatigue, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire, Core 30 (EORTC QLQ-C30) (scale selezionate) e con l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Item Library (sintomi selezionati).
8) variazione rispetto al basale dei punteggi del EuroQol 5-Dimension, 5-Level Questionnaire (EQ-5D-5L) basati sugli indici e in scala analogica visiva in punti temporali specificati.
9) concentrazione plasmatica di idasanutlin (e metaboliti, se appropriato), citarabina e daunorubicina in punti temporali specifici |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-3. At the end of induction treatment
4-6. Up to 6 years
7-8. Baseline, Day 1 of all cycles
9. Idasanutlin: Day 1, Day 3, Day 5 of induction cycle 1; Day 1 and Day 5 of consolidation cycle 1; Day 1 and Day 5 of maintenance cycle 1
Cytarabine: Day 1, Day 3, Day 5 of induction cycle 1; Day 1 and Day 5 of consolidation cycle 1
Daunorubicin: Day 1, Day 3, Day 5 of induction cycle 1. |
1-3) Alla fine del trattamento di induzione
4-6) Fino a 6 anni
7-8) Basale, giorno 1 di tutti i cicli
9) Idasanutlin; giorno 1, giorno 3, giorno 5 del ciclo di induzione, giorno 1 e giorno 5 del ciclo di consolidamento; Giorno 1 e Giorno 5 del ciclo 1 di consolidamento, Giorno 1 e Giorno 5 del ciclo 1 di Citarabina: Giorno 1:, Giorno 3, Giorno 5 del ciclo 1 di induzione. Daunorubicina: Giorno1, Giorno 3, Giorno 5 del ciclo 1 di induzione |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| France |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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