| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced hepatocellular carcinoma |
| Carcinoma hepatocelular avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced hepatocellular carcinoma without any prior systemic treatment |
| Carcinoma hepatocelular avanzado sin tratamiento sistémico previo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073071 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1) To compare progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ
2) To compare overall survival (OS) |
1) Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, determinada mediante una revisión central independiente y enmascarada (RCIE), modificada para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano.
2) Comparar la supervivencia global (SG) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To compare objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 as assessed by BICR
2) To evaluate duration of response (DOR), and disease control rate (DCR) per RECIST 1.1 as assessed by BICR
3) To evaluate the safety and tolerability of pembrolizumab plus lenvatinib versus placebo plus lenvatinib
4) To characterize the population pharmacokinetics (PK) of lenvatinib when co-administered with pembrolizumab
5) To evaluate TTP per RECIST 1.1 assessed by BICR
6) To evaluate efficacy outcomes per modified RECIST 1.1 (mRECIST) assessed by BICR |
1) Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
2) Determinar la duración de la respuesta (DR) y la tasa de control de la enfermedad (TCE) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
3) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab más lenvatinib en comparación con placebo más lenvatinib.
4) Caracterizar la farmacocinética (FC) poblacional de lenvatinib cuando se administra junto con pembrolizumab.
5) Determinar el TTP conforme a los criterios RECIST 1.1 mediante la RCIE.
6) Evaluar los criterios de valoración de la eficacia conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados (mRECIST), evaluados mediante una RCIE. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a HCC diagnosis confirmed by radiology, histology, or cytology (fibrolamellar and mixed hepatocellular/cholangiocarcinoma subtypes are not eligible)
2. Have BCLC Stage C disease, or BCLC Stage B disease not amenable to locoregional therapy or refractory to locoregional therapy, and not amenable to a curative treatment approach
3. Have a Child-Pugh class A liver score within 7 days prior to first dose of study intervention
4. Have a predicted life expectancy of >3 months
5. Have at least one measurable lesion based on RECIST 1.1 as confirmed by the BICR vendor
6. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 to 1 within 7 days prior to first dose of study intervention
7. Participant is male or female
8. Participant is ≥18 years of age, at the time of signing the informed consent
9. A male participant must agree to use contraception during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period
10. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study intervention
11. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study
12. Participants with past or ongoing HCV infection will be eligible for the study. The treated participants must have completed their treatment at least 1 month prior to starting study intervention
13. Participants with controlled hepatitis B will be eligible as long as they meet the following criteria:
a) Antiviral therapy for HBV must be given for at least 4 weeks and HBV viral load must be less than 100 IU/mL prior to first dose of study drug. Participants on active HBV therapy with viral loads under 100 IU/mL should stay on the same therapy throughout study treatment
b) Participants who are positive for anti-hepatitis B core antibody HBc, negative for hepatitis B surface antigen (HBsAg), and negative or positive for anti-hepatitis B surface antibody (HBs), and who have an HBV viral load under 100 IU/mL, do not require HBV anti-viral prophylaxis
14. Adequately controlled blood pressure (BP) with or without antihypertensive medications, defined as BP ≤150/90 mm Hg at Screening and no change in antihypertensive medications within 1 week before Cycle 1 Day 1
15. Have adequate organ function |
1. Tener un diagnóstico de CHC confirmado mediante radiología, histología o citología (no podrán participar los pacientes con subtipos fibrolaminar y hepatocelular/colangiocarcinoma mixto).
2. Presentar un tumor en estadio C del BCLC o un tumor en estadio B del BCLC no susceptible de tratamiento locorregional o resistente a dicho tratamiento y no susceptible de tratamiento curativo.
3. Tener una puntuación hepática de clase A de Child-Pugh en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Tener una esperanza de vida prevista > 3 meses.
5. Presentar al menos una lesión medible conforme a los criterios RECIST 1.1, según lo confirmado por el proveedor de la RCIE.
6. Estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. El paciente es de uno u otro sexo.
8. Edad del paciente de 18 o más años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
9. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el Apéndice 5 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este tiempo.
10. Podrán participar en el estudio mujeres que no estén embarazadas, no estén dando el pecho y cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
a. No es una mujer en edad fértil (MEF), según la definición del Apéndice 5.
O
b. Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el Apéndice 5 durante el período de tratamiento y durante, como mínimo, 120 días después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio.
11. El paciente (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio.
12. Podrán participar en el estudio pacientes con infección por el VHC antigua o activa. Los pacientes tratados deberán haber completado su tratamiento al menos 1 mes antes de iniciar el tratamiento del estudio.
13. Podrán participar pacientes con hepatitis B controlada siempre que cumplan los criterios siguientes:
a) El tratamiento antiviral contra el VHB debe administrarse durante al menos 4 semanas y la carga viral debe ser inferior a 100 UI/ml antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes en tratamiento activo contra el VHB que presenten una carga viral inferior a 100 UI/ml deben mantener el mismo tratamiento durante todo el periodo de tratamiento del estudio.
b) Los pacientes que obtengan un resultado positivo para anticuerpos contra el antígeno central del virus de la hepatitis B (HBc), negativo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y negativo o positivo para anticuerpos contra el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBs) y que tengan una carga del VHB inferior a 100 UI/ml no precisarán profilaxis antiviral contra el VHB.
14. Presión arterial (PA) debidamente controlada, con o sin antihipertensivos, definida como una PA ≤ 150/90 mm Hg en la selección y sin modificaciones de la medicación antihipertensiva en la semana previa al día 1 del ciclo 1.
15. Presencia de una función orgánica adecuada |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has had esophageal or gastric variceal bleeding within the last 6 months. All participants will be screened for esophageal varices unless such screening has been performed in the past 12 months before first dose of treatment
2.Bleeding or thrombotic disorders or use of factor X inhibitors or anticoagulants requiring therapeutic international normalized ratio monitoring, eg, warfarin or similar agents. Treatment with low molecular weight heparin is permitted. Antiplatelet agents are prohibited throughout the study
3.Has clinically apparent ascites on physical examination that is not controlled with medication
4.Portal vein invasion at the main portal(Vp4), inferior vena cava, or cardiac involvement of HCC based on imaging
5.Has had clinically diagnosed hepatic encephalopathy in the last 6 months. Participants on rifaximin or lactulose to control their hepatic encephalopathy are not allowed
6.Has medical contraindications that preclude all forms of contrast enhanced imaging(CT or MRI)
7.Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomosis, or any other condition that might affect the absorption of lenvatinib
8.Has a preexisting Grade ≥3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula
9.Clinically significant hemoptysis from any source or tumor bleeding within 2 weeks prior to the first dose of study drug
10.Has significant cardiovascular impairment within 12 months of the first dose of study intervention such as history of congestive heart failure greater than New York Heart Association Class II, unstable angina, myocardial infarction or cerebrovascular accident stroke, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability
11.Has had major surgery to the liver within 4 weeks prior to the first dose of study intervention
12.Has had a minor surgery within 7 days prior to the first dose of study intervention (Cycle1 Day1)
13.Has serious nonhealing wound, ulcer, or bone fracture
14.Has received any systemic chemotherapy, including anti-VEGF therapy, or any systemic investigational anticancer agents for advanced/unresectable HCC
15.Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PDL2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor
16.Has received locoregional therapy to liver within 4 weeks prior to the first dose of study intervention
17.Has received prior radiotherapy to a non-liver region within 2 weeks of start of study intervention
18.Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study intervention
19.Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study intervention
20.Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study intervention
21.Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years
22.Has a known history of, or any evidence of, CNS metastases and/or carcinomatous meningitis as assessed by local site investigator
23.Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to study intervention and/or any of their excipients
24.Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years
25.Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
26.Participants with proteinuria >1+ on urine dipstick testing will undergo 24-hour urine collection for quantitative assessment of proteinuria
27.Prolongation of corrected QT (QTc) interval to >480 ms
28.Left ventricular ejection fraction below the institutional normal range as determined by multigated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO)
29.Has an active infection requiring systemic therapy, with the exception of HBV, HCV
30.Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection
31.Has dual active HBV infection (HBsAg (+) and /or detectable HBV DNA) and HCV infection (anti-HCV Ab (+) and detectable HCV RNA) at study entry
32.Has dual active HBV infection and HDV at the study entry
33.Has a known history of active tuberculosis (Bacillus tuberculosis)
34.Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
35.Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participants ability to cooperate with the requirements of the study
36. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study.
37. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant |
1.Haber tenido una hemorragia por varices esofágicas o gástricas en los 6 últimos meses. Todos los participantes se someterán a un estudio de detección de varices esofágicas a menos que se haya realizado en los 12 meses previos a la primera dosis del tratamiento.
2.Trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de inhibidores del factor X o anticoagulantes que requieran un control terapéutico del índice normalizado internacional (INR), por ejemplo, warfarina o fármacos parecidos. Se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular. Se prohíbe el uso de antiagregantes plaquetarios durante todo el estudio.
3.Tener ascitis clínicamente evidente en la exploración física que no se controla con medicación.
4.Invasión de la vena porta en la vena porta principal (Vp4), la vena cava inferior o afectación cardíaca por el CHC según los estudios de imagen.
5.Diagnóstico clínico de encefalopatía hepática en los 6 últimos meses. No podrán participar pacientes tratados con rifaximina o lactulosa para controlar la encefalopatía hepática.
6.Tener contraindicaciones médicas que impidan todas las formas de imagen con contraste (TC o RM).
7.Malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra afección que pueda afectar a la absorción de lenvatinib.
8.Presencia de una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de grado ≥ 3.
9.Hemoptisis clínicamente significativa de cualquier origen o hemorragia del tumor en las dos semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
10.Insuficiencia cardiovascular significativa en los 12 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase superior a la II según la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada a inestabilidad hemodinámica.
11.Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor hepática en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
12.Haberse sometido a una intervención de cirugía menor (es decir, escisión simple) en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio (día 1 del ciclo 1).
13.Tener una herida, úlcera o fractura ósea grave que no se cura.
14.Haber recibido quimioterapia sistémica, incluido tratamiento anti-VEGF, o cualquier antineoplásico sistémico en investigación para el CHC avanzado/irresecable.
15.Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor
16.Haber recibido tratamiento locorregional del hígado en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
17.Haber recibido radioterapia en una región no hepática en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
18.Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
19.Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
20.Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
21.Presencia de otra neoplasia maligna conocida que esté en progresión o que haya necesitado tratamiento activo en los últimos tres años.
22.Antecedentes conocidos o cualquier indicio de metástasis en el SNC o meningitis carcinomatosa según la evaluación del investigador del centro local.
23.Presencia de hipersensibilidad grave (grado ≥ 3) al tratamiento del estudio o a cualquiera de sus excipientes.
24.Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que haya precisado tratamiento sistémico en los dos últimos años.
25.Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
26.Los pacientes con proteinuria > 1+ en el análisis de orina con tira reactiva se someterán a una recogida de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria.
27.Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a > 480 ms
28.Fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del intervalo normal del centro, determinada mediante ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) o ecocardiografía.
29.Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico, a excepción de la infección por el VHB o VHC.
30.Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
31.Presentar infección activa doble por el VHB (HBsAg (+) o ADN del VHB detectable) e infección por el VHC (Ac anti-VHC (+) y ARN del VHC detectable) al incorporarse al estudio.
32.Infección activa doble por el VHB y VHD al incorporarse al estudio.
Leer resto en el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) PFS, defined as the time from randomization to the first documented disease progression per RECIST1.1 (by blinded central vendor) or death due to any cause, whichever occurs first
2) OS, defined as the time from randomization to death due to any cause |
1) La SSP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad RECIST1.1 por un proveedor central ciego o la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes.
2) SG, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| To be performed when approximately 335 OS events (63% of expected total OS events) are observed. With 21 months enrollment, the IA1 is expected approximately at Month 27, at which time approximately 474 PFS events are expected to have been accumulated. |
| Se realizará cuando se observen aproximadamente 335 episodios de SG (el 63% del total esperado de episodios de SG). Con 21 meses de reclutamiento, se espera que el primer análisis intermedio tenga lugar aproximadamente en el mes 27, momento en el cual se espera haber acumulado alrededor de 474 episodios de SSP. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Objective Response (OR): Complete response (CR) or partial response (PR).
2) Duration of Response (DOR) defined as the time from the first documented evidence of CR or PR until the first documented disease progression or death due to any cause, whichever occurs first.
- Disease Control (DC), defined as a best overall response of CR, PR, or stable disease (SD). SD must be achieved at ≥6 weeks after randomization to be considered best overall response.
3) Adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), immune-related (irAEs), and hepatic AEs.
4) Study intervention discontinuations due to AEs.
5) Plasma concentration of lenvatinib versus time
6) TTP defined as the time from randomization to the first documented disease progression.
7) PFS, OR, DOR, DCR, and time to disease progression (TTP) |
1) Respuesta objetiva (RO): Respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP)
2) Duración de la respuesta DR, definida como el tiempo transcurrido entre el primer signo documentado de RC o RP y la primera progresión documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
- Control de la enfermedad (CE), definido como la mejor respuesta global de RC, RP o enfermedad estable (EE). La EE debe alcanzarse ≥ 6 semanas después de la aleatorización para considerarla mejor respuesta global.
3) Acontecimientos adversos (AA), AA graves (AAG), acontecimientos relacionados con la inmunidad (AAri) y AA hepáticos.
4) Suspensión del tratamiento del estudio por AA.
5) Concentración plasmática de lenvatinib en función del tiempo.
6) TTP, definido como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión documentada de la enfermedad.
7) SSP, RO, DR, TCE y tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| To be performed when approximately 452 OS events (85% of expected total OS events) have been observed, projected to occur at approximately Month 36, at which time approximately 571 PFS events are expected to have been accumulated. |
| Se realizará cuando se hayan observado aproximadamente 452 episodios de SG (el 85% del total esperado de episodios de SG), lo que está previsto aproximadamente en el mes 36, momento en el cual se espera haber acumulado alrededor de 571 episodios de SSP. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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