| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced hepatocellular carcinoma |
| Carcinoma Epatocellulare Avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced hepatocellular carcinoma without any prior systemic treatment |
| Carcinoma Epatocellulare Avanzato senza alcun precedente trattamento sistemico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073071 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1) To compare progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ
2) To compare overall survival (OS) |
1) Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) modificata per seguire un massimo di 10 lesioni target e un massimo di 5 lesioni target per organo.
2) Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To compare objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 as assessed by BICR
2) To evaluate duration of response (DOR), and disease control rate (DCR) per RECIST 1.1 as assessed by BICR
3) To evaluate the safety and tolerability of pembrolizumab plus lenvatinib versus placebo plus lenvatinib
4) To characterize the population pharmacokinetics (PK) of lenvatinib when co-administered with pembrolizumab
5) To evaluate TTP per RECIST 1.1 assessed by BICR
6) To evaluate efficacy outcomes per modified RECIST 1.1 (mRECIST) assessed by BICR |
1) Confrontare il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1.
2) Valutare la durata della risposta (DOR) e il tasso di controllo della malattia (DCR) secondo i criteri RECIST 1.1 valutati mediante BICR.
3) Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab più lenvatinib rispetto a placebo più lenvatinib.
4) Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di lenvatinib quando somministrato in concomitanza con pembrolizumab.
5) Valutare la TTP in base ai criteri RECIST 1.1 valutati mediante BICR.
6) Valutare gli esiti di efficacia secondo i criteri modificati RECIST 1.1 (mRECIST) valutati mediante BICR. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a HCC diagnosis confirmed by radiology, histology, or cytology (fibrolamellar and mixed hepatocellular/cholangiocarcinoma subtypes are not eligible).
2. Have BCLC Stage C disease, or BCLC Stage B disease not amenable to locoregional therapy or refractory to locoregional therapy, and not amenable to a curative treatment approach.
3. Have a Child-Pugh class A liver score within 7 days prior to first dose of study intervention.
4. Have a predicted life expectancy of >3 months.
5. Have at least one measurable HCC lesion based on RECIST 1.1 as confirmed by the BICR vendor.
6. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 to 1 within 7 days prior to first dose of study intervention.
7. Participant is male or female.
8. Participant is =18 years of age, at the time of signing the informed consent.
9. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 30 days after
the last dose of lenvatinib:
• Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
• Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause)
• Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
Please note that 30 days after lenvatinib is stopped, if the participant is on pembrolizumab/placebo only, no male contraception measures are needed.
10. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Is not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
- Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), during the intervention period and for at least 120 days post pembrolizumab/placebo or 30 days post lenvatinib, whichever occurs
last.
A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before
the first dose of study intervention.
-If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the
participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
11. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study.
12. Participants with past or ongoing HCV infection will be eligible for the study. The treated participants must have completed their treatment at least 1 month prior to starting study intervention.
13. Participants with controlled hepatitis B will be eligible as long as they meet the following criteria:
a) Antiviral therapy for HBV must be given for at least 4 weeks and HBV viral load must be less than 100 IU/mL prior to first dose of study drug.
Participants on active HBV therapy with viral loads under 100 IU/mL should stay on the same therapy throughout study treatment.
b) Participants who are positive for anti-hepatitis B core antibody HBc, negative for hepatitis B surface antigen (HBsAg), and negative or positive for anti-hepatitis B surface antibody (HBs), and who have an HBV viral load under 100 IU/mL, do not require HBV anti-viral prophylaxis.
14. Adequately controlled blood pressure (BP) with or without antihypertensive medications, defined as BP =150/90 mm Hg at Screening and no change in antihypertensive medications within 1 week before Cycle 1 Day 1.
15. Have adequate organ function. |
1. Diagnosi di HCC confermata radiologicamente, istologicamente o citologicamente (il carcinoma fibrolamellare e i sottotipi di colangiocarcinoma epatocellulare misto non sono idonei).
2. Malattia allo stadio C secondo la classificazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) o allo stadio B secondo la BCLC non suscettibile di terapia locoregionale o refrattaria alla terapia locoregionale e non suscettibile a un approccio di trattamento curativo (vedere l’Appendice 11 del protocollo).
3. Punteggio di epatopatia di classe A in base alla classificazione Child Pugh nei 7 giorni precedenti alla prima dose del trattamento dello studio (vedere l’Appendice 10 del protocollo).
4. Aspettativa di vita prevista >3 mesi.
5. Presenza di almeno una lesione HCC misurabile in base ai criteri RECIST 1.1, confermata mediante BICR.
6. Performance Status (PS) in base all’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 nei 7 giorni precedenti alla prima dose di trattamento dello studio.
7. Partecipante di sesso maschile o femminile.
8. Il partecipante ha un’età =18 anni al momento della firma del consenso informato.
9. I partecipanti di sesso maschile sono idonei alla partecipazione qualora siano d’accordo a seguire le seguenti condizioni durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose di lenvatinib:
- astenersi dall’attività eterosessuale secondo il proprio stile di vita preferito ed abituale (astinenza per un lungo periodo e persistente) ed essere d’accordo a rimanere astinente;
OPPURE
- essere d’accordo ad usare metodi contraccettivi a meno che non sia confermato essere azoospermico (vasectomizzato o per causa medica secondaria)
- L'uso di metodi contraccettivi da parte degli uomini dovrebbe essere coerente con le normative locali riguardo ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano alle sperimentazioni cliniche.
Si prega di notare che 30 giorni dopo l’interruzione di lenvatinib, se i partecipanti stanno assumendo solo pembrolizumab/placebo, nessuna misura contraccettiva maschile è necessaria.
10. Le partecipanti di sesso femminile sono idonee alla partecipazione qualora non siano in gravidanza non stiano allattando al seno e soddisfino almeno una delle seguenti condizioni:
- Non è una donna in età fertile (woman of childbearing potential, WOCBP)
OPPURE
- È una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), dipendente in bassa misura dall'utente, o si astiene dall’attività eterosessuale secondo il proprio stile di vita preferito ed abituale (astinenza per un lungo periodo e persistente), durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab/placebo o 30 giorni dopo l’ultima dose di lenvatinib, a seconda di quale evento si verifica per ultimo.
Una WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo altamente sensibile (urina o siero come richiesto dalle normative locali) entro 24 ore prima della prima dose di trattamento di studio.
- Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (ad esempio un risultato ambiguo), è richiesto un test di gravidanza nel siero. In questi casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione alla sperimentazione se il risultato del test di gravidanza sierico è positivo.
11. Il partecipante (o il rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile) fornisce il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
12. I partecipanti con infezione da HCV pregressa o in corso saranno idonei allo studio. I partecipanti trattati devono aver terminato la terapia almeno 1 mese prima dell’avvio del trattamento dello studio.
Per i criteri #13,#14 e #15 fare riferimento al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has had esophageal or gastric variceal bleeding within the last 6 months. All participants will be screened for esophageal varices unless such screening has been performed in the past 12 months before first dose of treatment.
2. Bleeding or thrombotic disorders or use of factor X inhibitors or anticoagulants requiring therapeutic international normalized ratio
(INR) monitoring. Treatment with low molecular weight heparin is permitted.
3.Has clinically apparent ascites on physical examination that is not controlled with medication.
4. Portal vein invasion (Vp4), inferior vena cava, or cardiac involvement of HCC based on imaging.
5. Has had clinically diagnosed hepatic encephalopathy in the last 6 months unresponsive to therapy within 3 days. Participants on rifaximin or lactulose during screening to control their hepatic encephalopathy are not allowed.
6.Has medical contraindications that preclude all forms of contrastenhanced imaging(CT or MRI).
7.Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomosis, or any other condition that might affect the absorption of lenvatinib
8.Has a preexisting Grade =3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula.
9.Clinically significant hemoptysis from any source or tumor bleeding within 2 weeks prior to the first dose of study drug.
10.Has significant cardiovascular impairment within 12 months of the first dose of study intervention such as history of congestive heart failure greater than New York Heart Association Class II, unstable angina, myocardial infarction or cerebrovascular accident stroke, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability.
11.Has had major surgery to the liver within 4 weeks prior to the first dose of study intervention.
12.Has had a minor surgery within 7 days prior to the first dose of study intervention (Cycle1 Day1).
13.Has serious nonhealing wound, ulcer, or bone fracture.
14.Has received any systemic chemotherapy, including anti-VEGF therapy, or any systemic investigational anticancer agents for advanced/unresectable HCC.
15.Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PDL2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor.
16.Has received locoregional therapy to liver within 4 weeks prior to the first dose of study intervention.
17.Has received prior radiotherapy to a non-liver region within 2 weeks of start of study intervention.
18.Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study intervention.
19.Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study intervention.
20.Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study intervention.
21.Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
22.Has a known history of, or any evidence of, CNS metastases and/or carcinomatous meningitis as assessed by local site investigator.
23.Has severe hypersensitivity (=Grade 3) to study intervention and/or any of their excipients.
24.Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years.
25.Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
26.Participants with proteinuria >1+ on urine dipstick testing will undergo 24-hour urine collection for quantitative assessment of proteinuria.
27.Prolongation of corrected QT (QTc) interval to >480 ms.
28.Left ventricular ejection fraction below the institutional normal range as determined by multigated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO).
29.Has an active infection requiring systemic therapy, with the exception of HBV, HCV.
For exclusion criteria # 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 and 37 refer to the protocol |
1. Sanguinamento da varici esofagee o gastriche nei 6 mesi precedenti. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a screening per le varici esofagee, a meno che tale screening non sia stato eseguito nei 12 mesi precedenti alla prima dose di trattamento.
2. Disturbi emorragici o trombotici oppure uso di inibitori del fattore X o di anticoagulanti per cui si rende necessario il monitoraggio terapeutico del rapporto internazionale normalizzato (INR). È consentito il trattamento con eparina a basso peso molecolare.
3. Rilevamento all’esame obiettivo di un’ascite clinicamente evidente non controllata con farmaci.
4. Invasione della vena porta (Vp4), della vena cava inferiore o interessamento cardiaco dell’HCC, in base alla diagnostica per immagini.
5. Diagnosi clinica di encefalopatia epatica nei 6 mesi precedenti non responsiva alla terapia entro 3 giorni. Non sono ammessi partecipanti che assumano rifaximina o lattulosio per controllare l’encefalopatia epatica.
6. Presenza di controindicazioni mediche che precludano tutte le forme di diagnostica per immagini con mezzo di contrasto (TC o RMI).
7. Malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere l’assorbimento di lenvatinib.
8. Presenza di una fistola gastrointestinale o non gastrointestinale preesistente di grado =3.
9. Emottisi da qualsiasi fonte o sanguinamento tumorale clinicamente significativi entro 2 settimane prima della prima dose di farmaco dello studio.
10. Presenza di una compromissione cardiovascolare significativa nei 12 mesi precedenti alla prima dose di trattamento dello studio, come per esempio anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia di classe superiore a II secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o ictus cerebrovascolare oppure aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica.
11. Intervento chirurgico maggiore a livello epatico nelle 4 settimane precedenti alla prima dose del trattamento dello studio.
12. Intervento chirurgico minore (ovvero un’escissione semplice) nei 7 giorni precedenti alla prima dose di trattamento dello studio (Ciclo 1 Giorno 1).
13. Presenza di una grave ferita, ulcera o frattura ossea che non guarisce.
14. Aver ricevuto una qualsiasi chemioterapia sistemica, tra cui terapia anti-VEGF, o eventuali agenti antitumorali sperimentali per via sistemica per HCC in stadio avanzato/non resecabile.
15. Aver ricevuto una terapia pregressa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto contro un altro recettore stimolante o co-inibitorio delle cellule T (per es. CTLA-4, OX-40 o CD137).
16. Aver ricevuto una terapia epatica locoregionale nelle 4 settimane precedenti alla prima dose del trattamento dello studio.
17. Aver ricevuto una radioterapia pregressa in un’area non epatica nelle 2 settimane precedenti all’inizio del trattamento dello studio.
18. Aver ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti alla prima dose del trattamento dello studio.
19. Partecipazione in corso o pregressa a uno studio su un agente sperimentale oppure utilizzo di un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti alla prima dose di trattamento dello studio.
20. Diagnosi di immunodeficienza o trattamento in corso con terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti alla prima dose di trattamento dello studio.
21. Ulteriore malignità nota che è progredita o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.
22. Anamnesi nota o eventuali evidenze di metastasi nel SNC e/o meningite carcinomatosa, in base alla valutazione dello sperimentatore del centro locale.
23. Ipersensibilità grave (=grado 3) ai trattamenti dello studio e/o a qualsiasi suo eccipiente.
per i criteri di esclusione dal #24 al #37 fare riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) PFS, defined as the time from randomization to the first documented disease progression per RECIST1.1 (by blinded central vendor) or death
due to any cause, whichever occurs first.
2) OS, defined as the time from randomization to death due to any cause. |
1) Sopravvivenza libera da progressione (PFS) – RECIST 1.1 valutati mediante BICR, definita come l’intervallo di tempo dalla randomizzazione alla prima progressione documentata della malattia o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima.
2) Sopravvivenza complessiva, definita come l’intervallo di tempo tra la randomizzazione e il decesso per qualunque causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| To be performed when approximately 335 OS events (63% of expected total OS events) are observed. With 21 months enrollment, the IA1 is expected approximately at Month 27, at which time approximately 474 PFS events are expected to have been accumulated. |
| Da eseguire quando circa 335 eventi di OS (il 63% degli eventi OS previsti) sono stati osservati. Con 21 mesi di arruolamento, l'IA1 è atteso all'incirca al 27° mese, momento in cui si prevede che circa 474 eventi PFS siano stati accumulati. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Objective Response (OR): Complete response (CR) or partial response (PR).
2) Duration of Response (DOR) defined as the time from the first documented evidence of CR or PR until the first documented disease progression or death due to any cause, whichever occurs first.
3) Disease Control (DC), defined as a best overall response of CR, PR, orstable disease (SD). SD must be achieved at >=6 weeks after randomization to be considered best overall response.
4) Adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), immune-related (irAEs), and hepatic AEs.
5) Study intervention discontinuations due to AEs.
6) Plasma concentration of lenvatinib versus time.
7) TTP defined as the time from randomization to the first documented disease progression.
8) PFS, OR, DOR, DCR, and time to disease progression (TTP) |
1) Risposta obiettiva (OR): Risposta Completa (CR) o Risposta Parziale (PR).
2) Durata della risposta (DOR) definita come l’intervallo di tempo dalla prima evidenza documentata di CR o PR fino a progressione della malattia o decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima.
3) Controllo della malattia (DC), definita come la migliore risposta complessiva di CR, PR o di malattia stabile (SD). La SD deve essere raggiunta a >= 6 settimane dopo la
randomizzazione per essere considerata la migliore risposta complessiva.
4) Eventi Avversi (EA), EA seri, EA immuno-correlati e EA epatici.
5) Discontinuazione del trattamento a causa dell'insorgenza di EAs.
6) Concentrazione di lenvatinib nel plasma rispetto al tempo.
7) Tempo alla progressione (TTP) definita come l’intervallo di tempo il tempo dalla randomizzazione alla prima progressione documentata della malattia.
8) PFS, OR, DOR, DC e TTP. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| To be performed when approximately 452 OS events (85% of expected total OS events) have been observed, projected to occur at approximately Month 36, at which time approximately 571 PFS events are expected to have been accumulated. |
| Da eseguire quando circa 452 eventi di OS (l’85% degli eventi OS previsti) sono stati osservati, progettato per verificarsi approssimativamente al 36° mese, momento in cui si prevede che circa 571 eventi PFS siano stati accumulati. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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