| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced breast cancer |
| Tumore avanzato al seno |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced breast cancer |
| Tumore avanzato al seno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072737 |
| E.1.2 | Term | Advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that elacestrant, compared with the Standard of Care (SoC options of either fulvestrant or an aromatase inhibitor (AI), is superior in prolonging progression-free survival (PFS) based on blinded central Imaging Review Committee (IRC) assessment in postmenopausal women and in men with advanced/metastatic estrogen receptor positive/ human epidermal growth factor receptor 2 negative (ER+/HER2-) breast cancer, either in subjects with tumors that harbor mutations in the ligand binding domain (LBD) of the estrogen receptor 1 (ESR1) gene (ESR1-mut subjects) or in all (ESR1-mut and ESR1 wild type [ESR1-WT]) subjects. Subjects must have received at least one and no more than two prior lines of endocrine therapy (with documented progression), which must have included prior CDK4/6 inhibitor therapy in combination with fulvestrant or an aromatase inhibitor (AI) and hormonal monotherapy must be an appropriate treatment option. |
| Dimostrare che elacestrant, rispetto alle opzioni di terapia standard (SoC) con fulvestrant o un inibitore dell’aromatasi (AI), è superiore nel prolungare la PFS in base alla valutazione centrale in cieco dell'IRC in donne in postmenopausa e in uomini con carcinoma mammario positivo al recettore estrogenico/negativo al recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (ER+/HER2-) in stadio avanzato/metastatico, in soggetti con tumori che possiedono mutazioni nel dominio di legame al ligando (LBD) del gene per il recettore degli estrogeni 1 (ESR1) (soggetti ESR1-mut) o in tutti i soggetti (ESR1-mut ed ESR1 wild-type [ESR1-WT]). I soggetti devono aver ricevuto almeno una e non più di due precedenti linee di terapia endocrina (con progressione documentata), che deve aver incluso una precedente terapia con inibitori della chinasi ciclina-dipendente (CDK)4/6 in combinazione con fulvestrant o un AI, e la monoterapia ormonale deve essere un’opzione di trattamento appropriata. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare overall survival (OS) between treatment arms in ESR1-mut subjects,
- To compare OS between treatment arms in all (ESR1-mut and ESR1-WT) subjects,
- To compare PFS based on blinded IRC assessment,
- To compare objective response rate (ORR) based on blinded IRC assessment,
- To compare duration of response (DoR) based on blinded IRC assessment,
- To compare clinical benefit rate (CBR) based on blinded IRC assessment,
- To compare ORR based on local Investigator assessment,
- To compare DoR based on local Investigator assessment,
Please refere to the protocol for further sec. objectives. |
- Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) tra i gruppi di trattamento nei soggetti ESR1-mut
- Confrontare l’OS tra i bracci di trattamento in tutti i soggetti (ESR1-mut e ESR1-mut-nd)
- Confrontare la PFS tra i bracci di trattamento in base alla valutazione dell’IRC in cieco tra i gruppi di trattamento
- Confrontare OS tra i gruppi in trattamento
- Confrontare PFS basandosi tra i gruppi di trattamento in base alla valutazione dello Sperimentatore Principale
- Confrontare ORRs, DoR e CRB tra i gruppi di trattamento in base alla valutazione dell’IRC in cieco
- Confrontare ORRs, DoR e CRB tra i gruppi di trattamento in base alla valutazione dello Sperimentatore Principale
- Confrontare la sicurezza e la tollerabilità tra i gruppi di trattamento
- Valutare la PK di elacestrant
Si prega di fare riferimento al protocollo per ulteriori obiettivi secondari. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subjects with histologically or cytologically proven diagnosis of adenocarcinoma of the breast with evidence of either locally advanced
disease not amenable to resection or radiation therapy with curative intent or metastatic disease not amenable to curative therapy
- Subjects must be appropriate candidates for endocrine monotherapy
- Subjects must have one of the terms as defined by RECIST v1.1 and confirmed by central radiology review prior to randomization:
a. Measurable disease
b. Bone-only disease with evaluable lesions. Subjects must have at least
1 lytic or mixed lytic-/blastic bone lesion; blastic- lesions only are not
evaluable and allowed. Subjects who have had prior radiation to bone must have at least one evaluable
lesion in a non-irradiated area
- Female or male subjects age = >18 years
- Female subjects must be postmenopausal, defined as:
a. Documented bilateral surgical oophorectomy
b. Age > = 60 years with amenorrhea = > 1 year since last menses
c. Age < 60 years with amenorrhea = > 1 year since last menses with no alternative pathological or physiological cause (including chemotherapy,
treatment with tamoxifen or toremifene, or a GnRH agonist), and serum estradiol and FSH level within the laboratory reference range for
postmenopausal women
d. Age < 60 years with tamoxifen or toremifene therapy within the last 12 months, with documentation of 12 months of amenorrhea prior to
tamoxifen or toremifene therapy, and serum estradiol and FSH levels within the laboratory reference range for postmenopausal women
- Male subjects:
a. Must have suppression of testicular hormone production through chemical ablation with an approved GnRH agonist, starting at least six
weeks prior to study entry and continuing without interruption for the duration of protocol treatment (unless they have undergone prior
orchiectomy). Note: GnRH agonists should be administered as per local standard of care and should be documented as concomitant medication
b. Must, even if surgically sterilized (ie, status post-vasectomy):
i. Agree to practice highly effective barrier contraception (use condoms) during the entire study treatment period and through 120 days after the
last dose of study drug. For subjects (who have not undergone vasectomy) with female partners of childbearing potential, the subject and his partner must in addition to condoms, use highly effective contraceptive measures when engaging in sexual intercourse throughout the study, and for at least
120 days after the last dose of study drug (eg, oral contraceptive and condoms, intrauterine device (IUD) and condoms, diaphragm with
spermicide and condoms, other forms of contraception must be approved by the medical monitor) OR Agree to practice true abstinence during the
entire study treatment period and through 120 days after the last dose of study drug.
Note: Abstinence should only be used as a contraceptive method if it is in line with the subject's usual and preferred lifestyle. Periodic abstinence (calendar symptothermal, post-ovulation methods) is not an acceptable method of contraception.
ii. Agree not to donate sperm during the course of this study or within 120 days after receiving their last dose of the study drugs
Please refer to the Protocol for further inclusion criteria. |
- Soggetti con diagnosi di adenocarcinoma mammario confermata all’esame istologico o citologico, con evidenza di malattia localmente avanzata non idonea alla resezione o alla radioterapia con intento curativo o malattia metastatica non idonea alla terapia curativa
- I soggetti devono essere candidati appropriati alla monoterapia endocrina
- I soggetti devono presentare una delle seguenti, come definito dai criteri RECIST v1.1 e confermato dalla revisione radiologica centrale prima della randomizzazione:
a. Malattia misurabile
b. Malattia solo ossea con lesioni valutabili. I soggetti devono avere almeno una lesione ossea litica o una lesione ossea litica-blastica mista; non sono valutabili e consentite metastasi esclusivamente blastiche. I soggetti precedentemente sottoposti a irradiazione delle ossa devono presentare almeno una lesione valutabile in una zona non irradiata
- Soggetti di sesso maschile o femminile di età = > 18 anni
- I soggetti di sesso femminile devono essere in post-menopausa, definita come:
a. Ovariectomia chirurgica bilaterale documentata
b. Età > = 60 anni con amenorrea da = >1 anno dall’ultimo ciclo mestruale
c. Età <60 anni con amenorrea da = > 1 anno dall’ultimo ciclo mestruale senza alcuna causa patologica o fisiologica alternativa (tra cui chemioterapia, trattamento con tamoxifene o toremifene o un agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine [GnRH]) e livelli sierici di estradiolo e ormone follicolo-stimolante all’interno dell’intervallo di riferimento del laboratorio per le donne in postmenopausa
d. Età <60 anni in terapia con tamoxifene o toremifene negli ultimi 12 mesi, con documentazione di 12 mesi di amenorrea prima della terapia con tamoxifene o toremifene, e livelli sierici di estradiolo e FSH entro l’intervallo di riferimento del
laboratorio per le donne in postmenopausa
- I soggetti di sesso maschile:
a. Devono presentare soppressione della produzione di ormoni testicolari mediante ablazione chimica con un agonista del GnRH, a partire da almeno sei settimane prima dell’ingresso nello studio e proseguendo senza interruzioni per la durata del trattamento previsto dal protocollo (a meno che non si siano sottoposti precedentemente a orchiectomia). Nota: gli agonisti del GnRH devono essere somministrati in base alla terapia standard locale e devono essere documentati come farmaci concomitanti
b. Devono, anche se sterilizzati chirurgicamente (ossia, stato post-vasectomia):
i. Acconsentire ad adottare un metodo contraccettivo a barriera altamente efficace (utilizzare preservativi) durante l’intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio. Per i soggetti (che non si sono sottoposti a vasectomia) con compagne in età fertile, il soggetto e la sua compagna, oltre al preservativo, devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante i rapporti sessuali per tutta la durata dello studio e per almeno 120 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio (ad es., contraccettivo orale e preservativi, dispositivo intrauterino [IUD] e preservativo, diaframma con spermicida e preservativi; altre forme di contraccezione devono essere approvate dal responsabile del monitoraggio medico)
OPPURE
Acconsentire a praticare l’astinenza totale durante tutto il periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio
Nota: l'astinenza deve essere usata come metodo contraccettivo solo se presente in linea con lo stile di vita abituale e preferito del soggetto. Astinenza periodica (calendario sintotermico, metodi post-ovulazione) non è un metodo di contraccezione accettabile.
ii. Acconsentire a non donare sperma durante il corso di questo studio o entro 120 giorni dopo aver ricevuto l’ultima dose dei farmaci dello studio
Si prega di fare riferimento al protocollo per ulteriori criteri di inclusione |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior treatment with elacestrant or investigational SERD or ER antagonist (eg, D-0502, GDC-0810, GDC-0927, GDC-9545, G1T-48, LSZ102, AZD9496, SAR439859, ZN-c5, H3B-6545, bazedoxifene, lasoxifene
- Prior anticancer or investigational drug treatment
- Presence of symptomatic metastatic visceral disease, including but not limited to, extensive hepatic involvement, untreated or progressive central nervous system (CNS) metastases, or symptomatic pulmonary lymphangitic spread. Subjects with discrete pulmonary parenchymal metastases are eligible, provided their respiratory function is not significantly compromised as a result of disease in the opinion of the Investigator. Subjects with previously treated CNS metastases are eligible provided that that all known lesions were previously treated, they have completed
radiotherapy at least 28 days prior to first dose of study drug, are clinically stable, and require no steroid medication. If anti-convulsant medication is required, subjects must be stable on a non-enzyme inducing anticonvulsant regimen
- Subjects with an intact uterus with a history of endometrial intraepithelial neoplasia (atypical endometrial hyperplasia or highergrade lesion)
- Diagnosis of any other malignancy within five years before enrollment, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the cervix or second primary breast cancer
- Any of the following within six months before enrollment: myocardial infarction, severe/unstable angina, ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE v5.0 > = Grade 2, prolonged QTcF = Grade 2 (ie, >480 msec), uncontrolled atrial fibrillation of any grade, coronary/peripheral artery bypass graft, heart failure > Class II as defined by the New York Heart Association (NYHA) guidelines (Appendix 5), or cerebrovascular accident including transient ischemic attack
- Subjects with abnormal coagulation profiles, or any history of coagulopathy within the past six months, including history of deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary embolism. However, subjects with the following conditions will be allowed to participate: a.Subjects with adequately treated catheter-related venous thrombosis occurring more than one month prior to the first dose of study drug b.Subjects being treated with an anticoagulant, eg, warfarin or heparin, for a thrombotic event occurring more than six months before enrollment, or for an otherwise stable and allowed medical condition (eg, well controlled atrial fibrillation), provided dose and coagulation parameters (as defined by local standard of care) are stable for at least one month prior to the first dose of study drug, and provided that an AI would be an appropriate therapy for the subject
Please refer to the Protocol for further exclusion criteria. |
- Precedente trattamento con elacestrant o antagonisti SERD o ER sperimentali (come D-0502, GDC-0810, GDC-0927, GDC-9545, G1T-48, LSZ102, AZD9496, SAR439859, ZN-c5, H3B-6545, bazedoxifene, lasoxifene)
- Precedente trattamento farmacologico antitumorale o sperimentale entro le seguenti finestre temporali:
a. Trattamento con fulvestrant <28 giorni entro la prima dose di farmaco dello studio
b. Qualsiasi terapia endocrina <14 giorni entro la prima dose del farmaco dello studio (fatta eccezione per la terapia con agonisti del GnRH nei soggetti di sesso maschile)
c. Chemioterapia <21 giorni entro la prima dose di farmaco dello studio
d. Qualsiasi terapia farmacologica antitumorale sperimentale <28 giorni o cinque emivite (a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose del farmaco dello studio. L’arruolamento di soggetti la cui terapia più recente sia stata un agente sperimentale deve essere discusso con lo sponsor
- Presenza di malattia metastatica viscerale sintomatica, definita come ma non limitata a coinvolgimento epatico esteso, metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o progressive,
o diffusione linfangitica polmonare sintomatica. I soggetti con singole metastasi parenchimali polmonari sono idonei, a condizione che la loro funzione respiratoria non sia significativamente compromessa come conseguenza della malattia secondo l’opinione dello sperimentatore. I soggetti con metastasi al SNC precedentemente trattate sono idonei a condizione che tutte le lesioni note siano state precedentemente trattate, che abbiano completato la radioterapia almeno 28 giorni entro la prima dose del farmaco dello studio, siano clinicamente stabili e non richiedano farmaci steroidei. Qualora sia necessario un farmaco anticonvulsivante, i soggetti devono essere stabili durante un regime con anticonvulsivanti non induttori enzimatici (Tabella 16)
- Soggetti che possiedono un utero intatto con un’anamnesi di neoplasia intraepiteliale dell’endometrio (iperplasia endometriale atipica o lesione di grado superiore)
- Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno nei cinque anni precedenti l’arruolamento, fatta eccezione per il carcinoma cutaneo a cellule squamose o basali o il carcinoma in situ del collo dell’utero o del secondo tumore al seno primario adeguatamente trattati
- Una qualsiasi delle seguenti condizioni nei sei mesi precedenti l’arruolamento: infarto del miocardio, angina grave/instabile, aritmia cardiaca in corso di NCI CTCAE v5.0 di grado =2, prolungamento del QTcF di grado > = 2 (es. >480 msec), fibrillazione atriale incontrollata di qualsiasi grado, bypass aortocoronarico/periferico, insufficienza cardiaca di Classe =II come definito dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA) (Appendice 5) o ictus cerebrovascolare compreso l’attacco ischemico transitorio
- Soggetti con valori anomali nei profili della coagulazione o qualsiasi anamnesi di coagulopatia negli ultimi sei mesi, inclusa un’anamnesi di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare. Tuttavia, i soggetti con le seguenti condizioni saranno ammessi a partecipare:
a. Soggetti con trombosi venosa da catetere adeguatamente trattata verificatasi più di un mese prima della prima dose del farmaco dello studio
b. Soggetti trattati con un anticoagulante, ad es., warfarin o eparina, per un evento trombotico verificatosi più di sei mesi prima dell’arruolamento, o per una condizione medica altrimenti stabile e consentita (ad es., fibrillazione atriale ben controllata), a condizione che la dose e i parametri della coagulazione (come definito in base alla terapia standard locale) siano stabili per almeno un mese prima della prima dose del farmaco dello studio e a condizione che un AI sarebbe una terapia adeguata per il soggetto
Si prega di fare riferimento al protocollo per ulteriori criteri di escusione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
¿ IRC assessed PFS in ESR1-mut subjects
¿ IRC assessed PFS in all (ESR1-mut and ESR1-WT) subjects-, where IRC assessed PFS is defined as the length of time from randomization until the date of objective disease progression per RECIST v1.1 as assessed by the blinded IRC, or death from any cause |
• PFS valutata dall’IRC nei soggetti ESR1-mut
• PFS valutata dall’IRC in tutti i soggetti (ESR1-mut ed ESR1-WT), dove la PFS valutata dall’IRC è definita come il lasso di tempo che va dalla randomizzazione alla data di progressione obiettiva della malattia valutata dall’IRC in cieco secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 , o al decesso per qualsiasi causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The date of objective disease progression per RECIST v1.1 or the date of subject's death. |
| La data della progressione obiettiva della malattia per RECIST v1.1 o la data di morte del soggetto. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
¿ OS in ESR1-mut subjects
¿ OS in all subjects (ESR1-mut and ESR1-mut-nd) |
• OS nei soggetti ESR1-mut
• OS in tutti i soggetti (ESR1-mut ed ESR1-mut-nd) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The date of subject's death |
| La data di morte del soggetto |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 101 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Greece |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| A survival analysis will be performed at the same time as the final PFS analysis and again when approximately 50% of subjects have died at which time the study will be complete. |
| Verrà eseguita un'analisi di sopravvivenza contemporaneamente all'analisi PFS finale e verrà fatta nuovamente quando circa il 50% dei soggetti è deceduto e a quel punto lo studio sarà completo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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