| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma Múltiple |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma Múltiple |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to determine if the addition of daratumumab to bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (VRd) will prolong progression-free survival (PFS) defined as the time from the date of randomization to the date of disease progression (assessed by International Myeloma Working Group [IMWG] criteria) or death, compared with VRd alone. |
| Determinar si la adición de daratumumab a bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd) prolongará la supervivencia sin progresión (SLP) definida como el tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de progresión de la enfermedad (evaluado por International Myeloma Working Group [IMWG ] criterios) o muerte, en comparación con VRd solo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objectives include the following:
• To determine if the addition of daratumumab to VRd will improve clinical outcome as measured by:
− Minimal residual disease (MRD) negativity rate post-consolidation and overall MRD negativity rate achieved at any time during the study
− Overall response rate (ORR), rate of very good partial response (VGPR) or better, rate of complete response (CR) or better, rate of stringent CR (sCR) at post-induction, post-transplant, post-consolidation, and overall
− Time to response
− Duration of response
− Progression-free survival on the next line of therapy (PFS2)
− Overall survival (OS)
• To assess the safety profile of daratumumab+VRd (D-VRd) |
Los objetivos secundarios clave incluyen los siguientes:
•Determinar si la adición de daratumumab a VRd mejora el resultado clínico, medido mediante:
-Tasa de negatividad de la enfermedad residual mínima (minimal residual disease, MRD) después de la consolidación y tasa global de negatividad de la MRD (overall MRD negativity) en algún momento del estudio
-Tasa de respuesta global (overall response rate, ORR), tasa de respuesta parcial muy buena (very good partial response, VGPR) o mejor, tasa de respuesta completa (CR) o mejor, tasa de CR rigurosa (stringent CR, sCR) en post-inducción, post-transplante, post consolidación y global
-Tiempo hasta la respuesta
-Duración de la respuesta
-Supervivencia sin progresión con la siguiente línea de tratamiento (PFS2)
-Supervivencia global (overall survival, OS)
•Evaluar el perfil de seguridad de daratumumab + VRd (D-VRd) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 to 70 years of age, inclusive.
2. Monoclonal plasma cells in the bone marrow ≥10% or presence of a biopsy proven plasmacytoma and documented multiple myeloma satisfying at least one of the calcium, renal, anemia, bone (CRAB) criteria or biomarkers of malignancy criteria:
CRAB criteria:
1. Hypercalcemia: serum calcium >0.25 mmol/L (>1 mg/dL) higher than upper limit of normal (ULN) or >2.75 mmol/L (>11 mg/dL)
2. Renal insufficiency: creatinine clearance <40mL/min or serum creatinine >177 μmol/L (>2 mg/dL)
3. Anemia: hemoglobin >2 g/dL below the lower limit of normal or hemoglobin <10 g/dL
4. Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT
Biomarkers of Malignancy:
a. Clonal bone marrow plasma cell percentage ≥60%
b. Involved: uninvolved serum FLC ratio ≥100
c. >1 focal lesion on magnetic resonance imaging (MRI) studies
3. Measurable disease as defined by any of the following:
a. Serum monoclonal paraprotein (M-protein) level ≥1.0 g/dL or urine M-protein level ≥200 mg/24 hours; or
b. Light chain multiple myeloma without measurable disease in the serum or the urine: Serum immunoglobulin FLC ≥10 mg/dL and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda FLC ratio
4. Newly diagnosed subjects for whom high-dose therapy and autologous stem cell transplantation is part of the intended treatment plan.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0, 1, or 2
6. Clinical laboratory values meeting the following criteria during the Screening Phase (Screening hematology and chemistry tests should be repeated if done more than 3 days before C1D1):
Adequate bone marrow function:
a. Hemoglobin ≥7.5 g/dL (≥4.65 mmol/L; prior red blood cell [RBC] transfusion or recombinant human erythropoietin use is permitted however transfusions are not permitted within 7 days of randomization to achieve this minimum hemoglobin count);
b. Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.0 x 109/L (G-CSF use is permitted);
c. Platelet count ≥50 x 109/L if bone marrow is >50% involved in myeloma. Otherwise ≥75 x 109/L
Adequate liver function:
a. Aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 x ULN;
b. Alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5 x ULN;
c. Total bilirubin ≤1.5 x ULN (except in subjects with congenital bilirubinemia, such as Gilbert syndrome, direct bilirubin ≤1.5 x ULN)
Adequate renal function:
a. Estimated creatinine clearance ≥30 mL/min. Creatinine clearance may be calculated using Cockcroft-Gault, eGFR (MDRD), or CKD-epi formula
b. Corrected serum calcium ≤13.5 mg/dL (≤3.4 mmol/L); or free ionized calcium ≤6.5 mg/dL (≤1.6 mmol/L)
7. Female subjects of reproductive childbearing potential must commit to either abstain continuously from heterosexual sexual intercourse or to use 2 methods of reliable birth control simultaneously during the Treatment Period, during any dose interruptions, and or 3 months after the last dose of any component of the treatment regimen. Sexual abstinence is considered a highly effective method only if defined as refraining from heterosexual intercourse during the entire period of risk associated with the study drug. This birth control method must include one highly effective form of contraception (tubal ligation, intrauterine device [IUD], hormonal [birth control pills, injections, hormonal patches, vaginal rings or implants] or partner’s vasectomy) and one additional effective contraceptive method (male latex or synthetic condom, diaphragm, or cervical cap). Contraception must begin 4 weeks prior to dosing. Reliable contraception is indicated even where there has been a history of infertility, unless due to hysterectomy or bilateral oophorectomy.
8. A woman of childbearing potential must have 2 negative serum or urine pregnancy tests at Screening, first within 10 to 14 days prior to dosing and the second within 24 hours prior to dosing. For requirements during the Treatment Phase
9. A woman must agree not to donate eggs (ova, oocytes) for the purposes of assisted reproduction during the study and for a period of 3 months after receiving the last dose of any component of the treatment regimen.
10. Male subjects of reproductive potential who are sexually active with females of reproductive potential must always use a latex or synthetic condom during the study and for 3 months after discontinuing study treatment (even after a successful vasectomy).
11. Male subjects of reproductive potential must not donate sperm during the study or for 3 months after the last dose of study treatment.
12. Signed an informed consent form (ICF) (or their legally acceptable representative must sign) indicating that he or she understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study.
13. Able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol |
1. 18 a 70 años de edad, ambos extremos incluidos.
2. >=10% de células plasmáticas monoclonales en médula ósea o plasmocitoma demostrado por biopsia y mieloma múltiple documentado que cumple como mínimo uno de los criterios de calcio, riñón, anemia y hueso (calcium, renal, anemia, bone - CRAB) o criterios de biomarcadores de malignidad:
Criterios CRAB:
1. Hipercalcemia: calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) por encima del límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
2. Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40mL/min o creatinina sérica >177 μmol/L (>2 mg/dL)
3. Anemia: hemoglobina >2 g/dL por debajo del límite inferior de la normalidad o hemoglobina <10 g/dL
4. Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en el estudio radiológico óseo, CT o PET-CT
Biomarcadores de malignidad:
a. Porcentaje de células plasmáticas clonales en médula ósea ≥60%
b. Cociente de FLC involucradas/no involucradas en suero ≥100
c. >1 lesión focal en la resonancia magnética (MRI)
3. Enfermedad medible, definida por cualquiera de lo siguiente:
a. Nivel de paraproteína monoclonal (proteína M) en suero ≥1,0 g/dL o en orina ≥200 mg/24 horas; o
b. Mieloma múltiple de cadenas ligeras sin enfermedad medible en suero u orina: Inmunoglobulinas FLC en suero >=10 mg/dL y cociente anormal de FLC inmunoglobulinas kappa / lambda en suero
4. Sujetos de diagnóstico reciente en los que se ha programado tratamiento a dosis altas y trasplante autólogo de células germinales.
5. Puntuación del estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
6. Valores de laboratorio que cumplen los siguientes criterios durante la fase de selección (screening) lLas pruebas de hematología y bioquímica sérica de la selección deberán repetirse si se han efectuado más de 3 días antes del C1D1):
Función de médula ósea adecuada:
a. Hemoglobina >=7,5 g/dL (≥4,65 mmol/L; se permite el uso previo de transfusiones de hematíes (red blood cells, RBC) o de eritropoyetina humana recombinante; no obstante, no se permiten las transfusiones en el plazo de los 7 días anteriores a la aleatorización para poder alcanzar la cifra mínima de hemoglobina señalada);
b. Recuento absoluto de neutrófilos (absolute neutrophil count, ANC) >=1,0 x 109/L (se permite el uso de G-CSF);
c. Recuento de plaquetas >=50 x 109/L si está afectada por el mieloma >50% de la médula ósea. En caso contrario, ≥75 x 109/L
Función hepática adecuada:
a. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x ULN;
b. Alanina aminotransferaso (ALT) ≤2,5 x ULN;
c. Bilirrubina total ≤1,5 x ULN (excepto en los sujetos con hiperbilirrubinemia congénita, por ejemplo, síndrome de Gilbert, bilirrubina directa ≤1,5 x ULN)
Función renal adecuada:
a. Aclaramiento de creatinina estimado >=30 mL/min, que podrá calcularse con las fórmulas de. Cockcroft-Gault, eGFR (MDRD) o CKD-epi
b. Calcio sérico corregido ≤13.5 mg/dL (≤3,4 mmol/L); o calcio ionizado libre ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)
7. Las mujeres potencialmente fértiles deberán comprometerse a abstenerse por completo de relaciones heterosexuales o a utilizar 2 métodos anticonceptivos fiables simultáneamente durante el Periodo de Tratamiento, en las eventuales interrupciones de la dosis y o hasta 3 meses después de la última dosis de cualquier componente del régimen de tratamiento. La abstinencia sexual sólo se puede considerar un método altamente efectivo si consiste en la abstinencia de relaciones heterosexuales durante todo el periodo de riesgo asociado al fármaco del estudio. Este régimen de control de la natalidad debe incluir un método anticonceptivo altamente efectivo (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, método hormonal [píldora, inyección, parche, anillo o implante vaginales] o vasectomía de la pareja) y otro método anticonceptivo efectivo (preservativo masculino de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical). El régimen anticonceptivo deberá iniciarse 4 semanas antes del tratamiento. Se precisa una anticoncepción fiable incluso en el caso de historia de infertilidad, salvo si se debiera a histerectomía u ovariectomía bilateral.
8. Las mujeres potencialmente fértiles deberán presentar dos pruebas de embarazo (en suero u orina) negativas en la Selección: la primera, 10 a 14 días antes de la administración del tratamiento y, la segunda, en el plazo de las 24 horas anteriores a la administración. Para los requisitos durante la Fase de tratamiento, véase la Sección 4.3
9. Las mujeres deberán estar de acuerdo en no donar óvulos a fines de reproducción asistida durante el estudio y los 3 meses siguientes a la recepción de la última dosis de cualquiera de los componentes del régimen de tratamiento.
Para el resto de criterios de inclusión por favor refiérase al protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior or current systemic therapy or SCT for any plasma cell dyscrasia, with the exception of emergency use of a short course (equivalent of dexamethasone 40 mg/day for a maximum 4 days) of corticosteroids before treatment.
2. Peripheral neuropathy or neuropathic pain Grade 2 or higher, as defined by the National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.
3. Prior or concurrent invasive malignancy (other than multiple myeloma) within 5 years of date of randomization (exceptions are adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, carcinoma in situ of the cervix or breast, or other non-invasive lesion that in the opinion of the investigator, with concurrence with the sponsor’s medical monitor, is considered cured with minimal risk of recurrence within 3 years).
4. Radiation therapy within 14 days of randomization.
5. Plasmapheresis within 28 days of randomization.
6. Clinical signs of meningeal involvement of multiple myeloma.
7. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal (for subjects ≥65 years old FEV1 <50% or diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide [DLCO] <50%)
8. Moderate or severe persistent asthma within the past 2 years, or currently has uncontrolled asthma of any classification. (Note that subjects who currently have controlled intermittent asthma or controlled mild persistent asthma are allowed in the study).
9. Any of the following:
a. Seropositive for human immunodeficiency virus (HIV)
b. Seropositive for hepatitis B (defined by a positive test for hepatitis B surface antigen [HBsAg]).
c. Seropositive for hepatitis C (anti-HCV antibody positive or HCV-RNA quantitation positive), except in the setting of a sustained virologic response (SVR), defined as aviremia at least 12 weeks after completion of antiviral therapy.
10. Concurrent medical or psychiatric condition or disease (eg, active systemic infection, uncontrolled diabetes, acute diffuse infiltrative pulmonary disease) that is likely to interfere with the study procedures or results, or that in the opinion of the investigator,
would constitute a hazard for participating in this study.
11. Any of the following: a. myocardial infarction within 6 months before randomization, or an unstable or uncontrolled disease/condition related to or affecting cardiac function (eg, unstable angina, congestive heart failure, New York Heart Association Class III-IV)
b. uncontrolled cardiac arrhythmia or clinically significant electrocardiogram (ECG) abnormalities
c. screening 12-lead ECG showing a baseline QT interval >470 msec
d. left ventricular ejection fraction (LVEF) <40% for subjects age 65-70 years old
12. Received a strong CYP3A4 inducer within 5 half-lives prior to randomization
(Flockhart 2016: http://medicine.iupui.edu/flockhart/)
13. Allergy, hypersensitivity, or intolerance to boron or mannitol, corticosteroids, monoclonal antibodies or human proteins, or their excipients (refer to the Investigator's Brochure), or sensitivity to mammalian-derived products or lenalidomide.
14. Not able to comply with the study protocol (eg, because of alcoholism, drug dependency, or psychological disorder). Subject has any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject (eg, compromise the well-being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
15. Pregnant, or breast-feeding, or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of any component of the treatment regimen. Or, subject is a man who plans to father a child while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of any component of the treatment regimen.
16. Major surgery within 2 weeks before randomization or will not have fully recovered from surgery, or has surgery planned during the time the subject is expected to participate in the study. Kyphoplasty or Vertebroplasty is not considered major surgery.
17. Received an investigational drug (including investigational vaccines) or used an invasive investigational medical device within 4 weeks before randomization or is currently enrolled in an interventional investigational study.
18. Contraindications to the use of any components of the backbone treatment regimens, per local prescribing information.
19. Gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of oral drugs
20. Vaccination with live attenuated vaccines within 4 weeks of first study agent administration
21. Unable or unwilling to undergo antithrombotic prophylactic treatment. |
1. Recepción previa o actual de tratamiento sistémico o de SCT por algún tipo de discrasia de células plasmáticas, con la excepción del uso de urgencia de un ciclo corto de corticosteroides (equivalente a 40 mg/día de dexametasona durante un máximo de 4 días) antes del tratamiento.
2. Neuropatía periférica o dolor neuropático de Grado 2 o superior, de acuerdo a su definición mediante los National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Versión 5.
3. Proceso maligno invasivo previo o actual (distinto del mieloma múltiple) en el plazo de los 5 años anteriores a la aleatorización (son excepción los siguientes procesos si han sido tratados adecuadamente: carcinoma cutáneo de células basales o escamosas, carcinoma de cervix o mama in situ u otro proceso no invasivo en el plazo de los 3 años anteriores que, en opinión del investigador y del monitor médico del Promotor, se considera curado y con un riesgo mínimo de recidiva).
4. Radioterapia en el plazo de los 14 días anteriores a la aleatorización.
5. Plasmaféresis en el plazo de los 28 días anteriores a la aleatorización.
6. Signos clínicos de afectación meníngea por el mieloma múltiple.
7. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (Forced Expiratory Volume in 1 second, FEV1) <50% del valor normal predicho (en los sujetos de edad ≥65 años, FEV1 <50 % o capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide, DLCO) <50%)
8. Asma persistente moderada o severa en los 2 últimos años o actualmente asma no controlada de cualquier tipo. (Nota: podrán participar en el estudio de los sujetos con asma intermitente controlada o persistente leve controlada).
9. Cualquiera de lo siguiente:
a. Seropositividad del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)
b. Seropositividad de la hepatitis B (definida como resultado positivo del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]).
c. Seropositividad de la hepatitis C (positividad de anticuerpos anti-HCV o positividad de la cuantificación del HCV-RNA), excepto en caso de respuesta virológica mantenida (sustained virologic response, SVR), definida como aviremia como mínimo 12 semanas después de la finalización del tratamiento antiviral.
10. Proceso o enfermedad de carácter médico o psiquiátrico concomitante (por ejemplo, infección sistémica activa, diabetes no controlada, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda) que pudiera probablemente interferir con los procedimientos o los resultados del estudio o que, en opinión del investigador, pudiera suponer un riesgo para el paciente por su participación en el estudio.
11. Cualquiera de lo siguiente:
a. infarto de miocardio en el plazo de los 6 meses anteriores a la aleatorización, o enfermedad/trastorno inestable o no controlado relacionado con o que afecta a la función cardíaca (por ejemplo, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de Clase III-IV de la New York Heart Association)
b. arritmia cardiaca no controlada o anomalías electrocardiográficas (ECG) clínicamente importantes
c. ECG (de 12 derivaciones) de la selección con intervalo QT en el momento basal >470 mseg
d. fracción de eyección de ventrículo izquierdo (left ventricular ejection fraction, LVEF) <40% en los sujetos de 65-70 años de edad
12. Tratamiento antes de la aleatorización con un inductor potente de CYP3A4 en el plazo de 5 semividas del producto (Flockhart 2016: http://medicine.iupui.edu/flockhart/)
13. Alergia, hipersensibilidad o intolerancia a boro, manitol, corticosteroides, anticuerpos monoclonales o proteínas humanas o a sus excipientes (véase el Investigator's Brochure), o sensibilidad a los productos obtenido de mamífero o a la lenalidomida.
14. Incapacidad de cumplir con el protocolo del estudio (por razón de, por ejemplo, alcoholismo, drogadicción o trastorno psicológico). Sujeto con un proceso que, en opinión del investigador, haría que su participación en el estudio no fuera lo más indicado para el sujeto (por ejemplo, afectación de su bienestar) o que pudiera impedir, limitar o confundir las evaluaciones exigidas por el protocolo.
15. Embarazo, lactancia natural o planificación de embarazo durante la participación en el estudio o en el plazo de los 3 meses siguientes a la última dosis de cualquier componente del régimen de tratamiento. U hombre que desea engendrar un hijo durante su participación en el estudio o en el plazo de los 3 meses siguientes a la última dosis de cualquier componente del régimen de tratamiento.
Para el resto de criterios de exclusión por favor refiérase al protocolo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS (progression-free survival) is defined as the time from the date of randomization to the date of disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. |
| La supervivencia sin progresión (progression-free survival, PFS), definida como el periodo transcurrido desde la fecha de la aleatorización a la fecha de la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For the entire duration of the study. |
| Para toda la duración del estudio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are:
• Post-consolidation MRD negativity rate, defined as the proportion of subjects who achieve MRD negativity (at or below the threshold of 10^-5) at the end of consolidation.
• Overall MRD negativity rate, defined as the proportion of subjects who achieve MRD negativity (10^-5) at any time during the study.
• Overall ORR, rate of VGPR or better, rate of CR or better, and rate of sCR, defined as the proportions of subjects who achieved PR or better (or VGPR or better, or CR or better, or sCR) per the IMWG criteria at post-induction, post-transplant, post-consolidation, and overall.
• Post-consolidation ORR, rate of VGPR or better rate of CR or better, and rate of sCR, defined as the proportions of subjects who achieved PR or better (or VGPR or better, or CR or better, or sCR) by the end of consolidation per the IMWG criteria.
• Progression-free survival on the next line of therapy (PFS2) is defined as the time from randomization to progression on the next line of treatment or death, whichever comes first.
• OS, measured from the date of from randomization to the date the subject's death.
• Time to response (PR or better), time to CR/sCR are defined as the time from randomization to date of initial response (or initial CR/sCR,).
• Duration of response (PR or better), duration of CR, duration of sCR, and duration of MRD-negative status, are calculated from the date of the initial documentation of a response (PR or better), or CR or better, or sCR, or MRD-negative status to the date of the first documented evidence of disease progression, as defined in the IMWG criteria, whichever occurs first.
• Pharmacokinetic concentrations of daratumumab
• Immunogenicity of daratumumab and rHuPH20
• Change in health-related quality of life, symptoms, and functioning using two European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) questionnaires and the EuroQol Group Five Dimensions Five Levels Questionnaires (EQ-5D-5L)
• Stem cell yield after mobilization
• Time to engraftment post-ASCT defined as absolute neutrophil count (ANC) ≥0.5 x 10^9/L and platelet count ≥20 x 10^9/L |
Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son:
• Tasa de negatividad de la enfermedad residual mínima (minimal residual disease, MRD) después de la consolidación, definida como el porcentaje de sujetos que alcanzan la negatividad de la MRD (en o por debajo del umbral de 10-5) al término de la consolidación.
• Tasa de negatividad global de la MRD, definida como el porcentaje de sujetos que alcanzan la negatividad de la MRD (10-5) en cualquier momento del estudio.
• Tasa de respuesta global (overall response rate, ORR), tasa de VGPR o mejor, tasa de CR o mejor y tasa de sCR, definida como el porcentaje de sujetos que alcanzan una PR o mejor (o VGPR o mejor, o CR o mejor o sCR) según los criterios del IMWG después de la inducción, después del trasplante, después de la consolidación y de manera global.
• Tasa de respuesta global después de la consolidación, tasa de VGPR o mejor, tasa de CR o mejor y tasa de sCR, definida como el porcentaje de sujetos que alcanzan una PR o mejor (o VGPR o mejor, o CR o mejor o sCR) al término de la consolidación según los criterios del IMWG.
• Supervivencia sin progresión con la siguiente línea de tratamiento (PFS2), definida como el tiempo desde la aleatorización a la progresión con la siguiente línea de tratamiento o la muerte, dependiendo de la primera de estas circunstancias que tenga lugar.
• Supervivencia global (overall survival, OS), medida desde la fecha de la aleatorización a la fecha de la muerte del sujeto.
• Tiempo hasta la respuesta (PR o mejor), tiempo hasta CR/sCR, definido como el tiempo desde la aleatorización a la fecha de la respuesta inicial (o CR/sCR inicial).
• Duración de la respuesta (PR o mejor), duración de la CR, duración de la sCR, y duración del estado de negatividad de la MRD, en su cálculo desde la fecha de la documentación inicial de respuesta (PR o mejor), o CR o mejor, o sCR o estado de negatividad de la MRD, hasta la fecha de la primera evidencia documentada de progresión de la enfermedad, según los criterios del IMWG y dependiendo de la primera de estas situaciones que tenga lugar.
• Farmacocinética de daratumumab
• Inmunogenia de daratumumab y rHuPH20
• Cambios en la calidad de vida relacionada con la salud, síntomas y capacidad de funcionamiento, según dos cuestionarios de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) y el cuestionario EuroQol Group Five Dimensions Five Levels (EQ-5D-5L)
• Rendimiento de células germinales después de la movilización
• Tiempo hasta el prendimiento del trasplante después del ASCT, definido por un recuento absoluto de neutrófilos (absolute neutrophil count, ANC) ≥0.5 x 109/L y plaquetas ≥20 x 109/L |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For the entire duration of the study. |
| Para toda la duración del estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 121 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study is considered completed when 310 deaths have been observed or 9 years have elapsed after the last subject is randomized or when the sponsor decides to stop the study (whichever occurs earlier). |
| Se considerará completado el estudio cuando se hayan observado 310 muertes o hayan transcurrido 9 años desde la aleatorización del último paciente o cuando el promotor decida suspenderlo (dependiendo de la primera de estas circunstancias que tenga lugar). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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