| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma |
Myélome multiple
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma |
Myélome multiple
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
to determine if the addition of daratumumab to bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (VRd) will prolong progression-free survival (PFS) defined as the time from the date of randomization to the date of disease progression (assessed by International Myeloma Working Group [IMWG] criteria) or death, compared with VRd alone.
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Déterminer si l’addition de daratumumab à l’association de bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone (VRd) prolongera la survie sans progression (SSP) définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et la date de la progression de la maladie (évaluée d’après les critères du groupe de travail international sur le myélome [IMWG, International Myeloma Working Group]) ou du décès, comparativement au VRd seul.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objectives include the following:
• To determine if the addition of daratumumab to VRd will improve clinical outcome as measured by:
− Minimal residual disease (MRD) negativity rate post-consolidation and overall MRD negativity rate achieved at any time during the study
− Overall response rate (ORR), rate of very good partial response (VGPR) or better, rate of complete response (CR) or better, rate of stringent CR (sCR) at post-induction, post-transplant, post-consolidation, and overall
− Time to response
− Duration of response
− Progression-free survival on the next line of therapy (PFS2)
− Overall survival (OS)
• To assess the safety profile of daratumumab+VRd (D-VRd)
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• Déterminer si l’addition de daratumumab au traitement par VRd améliorera les résultats cliniques mesurés d’après les éléments suivants :
- Taux de négativité MRM après traitement de consolidation et taux de négativité MRM global atteint à tout moment pendant l’étude
- TRG, taux de TBRP ou meilleure, taux de RC ou meilleure, taux de RCs après le traitement d’induction, après la greffe, après le traitement de consolidation et globalement
- Délai avant la réponse
- Durée de la réponse
- Survie sans progression sous ligne suivante de traitement (SSP2)
- Survie globale (SG)
• Évaluer le profil de tolérance de daratumumab+VRd (D-VRd) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 to 70 years of age, inclusive.
2. Monoclonal plasma cells in the bone marrow ≥10% or presence of a biopsy proven plasmacytoma and documented multiple myeloma satisfying at least one of the calcium, renal, anemia, bone (CRAB) criteria or biomarkers of malignancy criteria:
CRAB criteria:
1. Hypercalcemia: serum calcium >0.25 mmol/L (>1 mg/dL) higher than upper limit of normal (ULN) or >2.75 mmol/L (>11 mg/dL)
2. Renal insufficiency: creatinine clearance <40mL/min or serum creatinine >177 μmol/L (>2 mg/dL)
3. Anemia: hemoglobin >2 g/dL below the lower limit of normal or hemoglobin <10 g/dL
4. Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT
Biomarkers of Malignancy:
a. Clonal bone marrow plasma cell percentage ≥60%
b. Involved: uninvolved serum FLC ratio ≥100
c. >1 focal lesion on magnetic resonance imaging (MRI) studies
3. Measurable disease as defined by any of the following:
a. Serum monoclonal paraprotein (M-protein) level ≥1.0 g/dL or urine M-protein level ≥200 mg/24 hours; or
b. Light chain multiple myeloma without measurable disease in the serum or the urine: Serum immunoglobulin FLC ≥10 mg/dL and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda FLC ratio
4. Newly diagnosed subjects for whom high-dose therapy and autologous stem cell transplantation is part of the intended treatment plan.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0, 1, or 2
6. Clinical laboratory values meeting the following criteria during the Screening Phase (Screening hematology and chemistry tests should be repeated if done more than 3 days before C1D1):
Adequate bone marrow function:
a. Hemoglobin ≥7.5 g/dL (≥4.65 mmol/L; prior red blood cell [RBC] transfusion or recombinant human erythropoietin use is permitted however transfusions are not permitted within 7 days of randomization to achieve this minimum hemoglobin count);
b. Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.0 x 109/L (G-CSF use is permitted);
c. Platelet count ≥50 x 109/L if bone marrow is >50% involved in myeloma. Otherwise ≥75 x 109/L
Adequate liver function:
a. Aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 x ULN;
b. Alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5 x ULN;
c. Total bilirubin ≤1.5 x ULN (except in subjects with congenital bilirubinemia, such as Gilbert syndrome, direct bilirubin ≤1.5 x ULN)
Adequate renal function:
a. Estimated creatinine clearance ≥30 mL/min. Creatinine clearance may be calculated using Cockcroft-Gault, eGFR (MDRD), or CKD-epi formula
b. Corrected serum calcium ≤13.5 mg/dL (≤3.4 mmol/L); or free ionized calcium ≤6.5 mg/dL (≤1.6 mmol/L)
7. Female subjects of reproductive childbearing potential must commit to either abstain continuously from heterosexual sexual intercourse or to use 2 methods of reliable birth control simultaneously during the Treatment Period, during any dose interruptions, and or 3 months after the last dose of any component of the treatment regimen. Sexual abstinence is considered a highly effective method only if defined as refraining from heterosexual intercourse during the entire period of risk associated with the study drug. This birth control method must include one highly effective form of contraception (tubal ligation, intrauterine device [IUD], hormonal [birth control pills, injections, hormonal patches, vaginal rings or implants] or partner’s vasectomy) and one additional effective contraceptive method (male latex or synthetic condom, diaphragm, or cervical cap). Contraception must begin 4 weeks prior to dosing. Reliable contraception is indicated even where there has been a history of infertility, unless due to hysterectomy or bilateral oophorectomy.
8. A woman of childbearing potential must have 2 negative serum or urine pregnancy tests at Screening, first within 10 to 14 days prior to dosing and the second within 24 hours prior to dosing. For requirements during the Treatment Phase
9. A woman must agree not to donate eggs (ova, oocytes) for the purposes of assisted reproduction during the study and for a period of 3 months after receiving the last dose of any component of the treatment regimen.
10. Male subjects of reproductive potential who are sexually active with females of reproductive potential must always use a latex or synthetic condom during the study and for 3 months after discontinuing study treatment (even after a successful vasectomy).
11. Male subjects of reproductive potential must not donate sperm during the study or for 3 months after the last dose of study treatment.
12. Signed an informed consent form (ICF) (or their legally acceptable representative must sign) indicating that he or she understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study.
13. Able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol
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1. Âge compris entre 18 et 70 ans inclus.
2. Taux de plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse ≥ 10 % ou présence d’un plasmocytome prouvée par la biopsie et d’un myélome multiple documenté satisfaisant au moins un des critères CRAB (calcium, rénal, anémie, os) ou des critères de biomarqueurs de malignité :
Critères CRAB :
1. Hypercalcémie : calcémie > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) ou > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
2. Insuffisance rénale : clairance de la créatinine < 40ml/min ou créatininémie > 177 μmol/l (>2 mg/dl)
3. Anémie : hémoglobine > 2 g/dl en dessous de la limite inférieure de la normale ou hémoglobine < 10 g/dl
4. Lésions osseuses : au moins une lésion ostéolytique sur la radiographie du squelette, la TDM ou la TEP-TDM
Biomarqueurs de malignité :
a. Pourcentage de plasmocytes clonaux médullaires ≥ 60 %
b. Ratio CLL sérique impliquée/CLL sérique non impliquée ≥ 100
c. > 1 lésion focale sur les examens d’imagerie par résonance magnétique (IRM)
3. Maladie mesurable, définie par n’importe lequel des critères suivants :
a. Taux sérique de paraprotéine monoclonale (protéine M) ≥ 1,0 g/dl ou taux urinaire de protéine M ≥ 200 mg/24 heures ou
b. Myélome multiple à chaînes légères sans maladie mesurable dans le sérum ou l’urine : CLL d’immunoglobulines sériques ≥ 10 mg/dl et ratio CLL sérique d’immunoglobulines kappa lambda anormal
4. Patients récemment diagnostiqués pour lesquels un traitement à fortes doses et une greffe de cellules souches autologues font partie du plan de traitement prévu.
5. Score du bilan de performances ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2.
6. Résultats des analyses biologiques répondant aux critères suivants pendant la phase de sélection (les analyses d’hématologie et de biochimie sanguine devront être répétées si elles ont été effectuées plus de 3 jours avant J1C1) :
Fonction médullaire appropriée :
a. Hémoglobine ≥ 7,5 g/dl (≥ 4,65 mmol/l ; une transfusion de globules rouges [GR] ou l’utilisation d’érythropoïétine humaine recombinante est autorisée mais les transfusions ne sont pas permises dans les 7 jours précédant la randomisation pour atteindre cette hémoglobinémie minimum) ;
b. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,0 x 109/l (l’utilisation de G-CSF est autorisée) ;
c. Numération plaquettaire ≥ 50 x 109/l si le myélome a atteint > 50 % de la moelle osseuse. Sinon ≥ 75 x 109/l
Fonction hépatique appropriée :
a. Aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 x LSN ;
b. Alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 x LSN ;
c. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf chez les patients présentant une bilirubinémie congénitale, comme dans le syndrome de Gilbert, bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN)
Fonction rénale appropriée :
a. Clairance estimée de la créatinine ≥ 30 ml/min. La clairance de la créatinine peut être calculée à l’aide de l’équation de Cockcroft-Gault, de l’eGFR (équation MDRD [Modified Diet in Renal Disease]), ou de l’équation CKD-EPI
b. Calcémie corrigée ≤ 13,5 mg/dl (≤ 3,4 mmol/l) ou calcium ionisé libre ≤ 6,5 mg/dl (≤1.6 mmol/l)
7. Les femmes aptes à procréer doivent s’engager à pratiquer une abstinence continue de tout rapport hétérosexuel ou à utiliser simultanément 2 moyens de contraception fiables pendant la période de traitement, pendant tout interruption de traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de n’importe quel composant du traitement (... voir la suite dans le protocole section "critères d'inclusion").
8. Une femme apte à procréer doit avoir 2 tests de grossesse négatifs, urinaires ou sanguins, à la sélection, le premier dans les 10 à 14 jours avant le traitement et le deuxième dans les 24 heures précédant le traitement. Concernant les exigences pendant la phase de traitement, il convient de se reporter à la Section 4.3 du protocole.
9. Une femme doit accepter de ne pas faire de don d’ovules (ovocytes) pour une procréation assistée, pendant l’étude et pendant une période de 3 mois après avoir reçu la dernière dose de n’importe quel composant du traitement
10. Les hommes aptes à procréer participant à l’étude, actifs sexuellement avec des partenaires aptes à procréer doivent toujours utiliser un préservatif masculin en latex ou synthétique pendant l’étude et pendant les 3 mois après l’arrêt du traitement à l’étude (même après une vasectomie réussie).
11. Les hommes aptes à procréer ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement à l’étude et pendant les 3 mois après la dernière dose de traitement à l’étude.
12. Signature (par le patient/la patiente ou son représentant légalement acceptable) d’un formulaire de consentement éclairé (FCE) indiquant que le patient/la patiente comprend l’objectif de l’étude et les procédures requises pour l’étude, et accepte d’y participer.
13. Capacité à respecter les interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior or current systemic therapy or SCT for any plasma cell dyscrasia, with the exception of emergency use of a short course (equivalent of dexamethasone 40 mg/day for a maximum 4 days) of corticosteroids before treatment.
2. Peripheral neuropathy or neuropathic pain Grade 2 or higher, as defined by the National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.
3. Prior or concurrent invasive malignancy (other than multiple myeloma) within 5 years of date of randomization (exceptions are adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, carcinoma in situ of the cervix or breast, or other non-invasive lesion that in the opinion of the investigator, with concurrence with the sponsor’s medical monitor, is considered cured with minimal risk of recurrence within 3 years).
4. Radiation therapy within 14 days of randomization.
5. Plasmapheresis within 28 days of randomization.
6. Clinical signs of meningeal involvement of multiple myeloma.
7. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal (for subjects ≥65 years old FEV1 <50% or diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide [DLCO] <50%)
8. Moderate or severe persistent asthma within the past 2 years, or currently has uncontrolled asthma of any classification. (Note that subjects who currently have controlled intermittent asthma or controlled mild persistent asthma are allowed in the study).
9. Any of the following:
a. Seropositive for human immunodeficiency virus (HIV)
b. Seropositive for hepatitis B (defined by a positive test for hepatitis B surface antigen [HBsAg]).
c. Seropositive for hepatitis C (anti-HCV antibody positive or HCV-RNA quantitation positive), except in the setting of a sustained virologic response (SVR), defined as aviremia at least 12 weeks after completion of antiviral therapy.
10. Concurrent medical or psychiatric condition or disease (eg, active systemic infection, uncontrolled diabetes, acute diffuse infiltrative pulmonary disease) that is likely to interfere with the study procedures or results, or that in the opinion of the investigator,
would constitute a hazard for participating in this study.
11. Any of the following: a. myocardial infarction within 6 months before randomization, or an unstable or uncontrolled disease/condition related to or affecting cardiac function (eg, unstable angina, congestive heart failure, New York Heart Association Class III-IV)
b. uncontrolled cardiac arrhythmia or clinically significant electrocardiogram (ECG) abnormalities
c. screening 12-lead ECG showing a baseline QT interval >470 msec
d. left ventricular ejection fraction (LVEF) <40% for subjects age 65-70 years old
12. Received a strong CYP3A4 inducer within 5 half-lives prior to randomization
(Flockhart 2016: http://medicine.iupui.edu/flockhart/)
13. Allergy, hypersensitivity, or intolerance to boron or mannitol, corticosteroids, monoclonal antibodies or human proteins, or their excipients (refer to the Investigator's Brochure), or sensitivity to mammalian-derived products or lenalidomide.
14. Not able to comply with the study protocol (eg, because of alcoholism, drug dependency, or psychological disorder). Subject has any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject (eg, compromise the well-being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
15. Pregnant, or breast-feeding, or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of any component of the treatment regimen. Or, subject is a man who plans to father a child while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of any component of the treatment regimen.
16. Major surgery within 2 weeks before randomization or will not have fully recovered from surgery, or has surgery planned during the time the subject is expected to participate in the study. Kyphoplasty or Vertebroplasty is not considered major surgery.
17. Received an investigational drug (including investigational vaccines) or used an invasive investigational medical device within 4 weeks before randomization or is currently enrolled in an interventional investigational study.
18. Contraindications to the use of any components of the backbone treatment regimens, per local prescribing information.
19. Gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of oral drugs
20. Vaccination with live attenuated vaccines within 4 weeks of first study agent administration
21. Unable or unwilling to undergo antithrombotic prophylactic treatment.
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1. Traitement systémique ou GCS antérieur(e) ou en cours pour toute dyscrasie plasmocytaire, à l’exception de l’administration en urgence d’une cure courte de corticoïdes (équivalente à 40 mg/jour de dexaméthasone pendant un maximum de 4 jours) avant le traitement.
2. Neuropathie périphérique ou douleur neuropathique au minimum de grade 2, selon les critères communs de terminologie des événements indésirables, établis par l’Institut national du cancer (NCI--CTCAE, National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 5.
3. Antécédents ou présence concomitante d’un cancer invasif (autre que le myélome multiple) dans les 5 ans précédant la date de la randomisation (voir suite dans le protocole section"critères d'exclusion").
4. Radiothérapie dans les 14 jours précédant la randomisation.
5. Plasmaphérèse dans les 28 jours précédant la randomisation.
6. Signes cliniques d’atteinte méningée liée au myélome multiple.
7. Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) avec volume expiratoire maximum seconde (VEMS) < 50 % de la valeur normale prédite (pour les patients âgés de ≥ 65 ans VEMS < 50 % ou capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone [DLCO, diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide] < 50 %)
8. Asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 années précédentes ou asthme non contrôlé en cours, de n’importe quelle classification. (Il convient de noter que les patients ayant un asthme intermittent contrôlé en cours ou un léger asthme persistant contrôlé en cours sont autorisés à participer à l’étude).
9. N’importe lequel des critères suivants :
a. Séropositivité au virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
b. Séropositivité au virus de l’hépatite B (définie comme un résultat positif de dépistage de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B [AgHBs]). (Voir suite dans le protocole section "critères d'exclusion").
c. Séropositivité au virus de l’hépatite C (résultat positif de recherche d’anticorps anti-VHC ou quantification de l’ARN du VHC positive), sauf dans le contexte d’une réponse virologique prolongée (RVP), définie comme la présence d’une virémie au moins 12 semaines après la fin d’un traitement antiviral.
10. Pathologie ou condition médicale ou psychiatrique concomitante (voir suite section "critères d'exclusion").
11. N’importe lequel des critères suivants :
a. infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation, ou maladie/condition instable ou non contrôlée corrélée à ou affectant la fonction cardiaque (par exemple, angor instable, insuffisance cardiaque congestive, NYHA Classe III-IV)
b. arythmie cardiaque non contrôlée ou anomalies cliniquement significatives de l’électrocardiogramme
c. ECG à 12 dérivations de la sélection montrant un intervalle QT basal > 470 msec
d. fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % pour les patients âgés de 65 à 70 ans
12. Traitement par un inducteur puissant du CYP3A4 dans les 5 demi-vies précédant la randomisation
(Flockhart 2016 : http://medicine.iupui.edu/flockhart/)
13. Allergie, hypersensibilité ou intolérance au bore ou au mannitol, aux corticoïdes, aux anticorps monoclonaux ou protéines humaines, ou à leurs excipients (se reporter à la Brochure de l’investigateur), ou sensibilité aux produits dérivés de mammifères ou au lénalidomide.
14. Incapacité à respecter le protocole de l’étude (par exemple, en raison d’un alcoolisme, d’une dépendance médicamenteuse ou d’un trouble psychologique). (voir suite dans le protocole section "critères d'exclusion").
15. Femmes : grossesse ou allaitement ou programmation d’une grossesse pendant le recrutement dans cette étude ou les 3 mois après la dernière dose de tout composant du traitement. Hommes : programmation de conception d’un enfant pendant le recrutement dans cette étude ou les 3 mois après la dernière dose de tout composant du traitement.
16. Intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines avant la randomisation ou n’ayant pas totalement récupéré de la chirurgie ou ayant une intervention chirurgicale programmée pendant le temps prévu de participation du patient/de la patiente à l’étude. La cyphoplastie ou la vertébroplastie n’est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure.
17. Traitement par un médicament expérimental (y compris vaccins à l’étude) ou utilisation d’un dispositif médical expérimental invasif dans les 4 semaines précédant la randomisation ou recrutement en cours dans une étude expérimentale interventionnelle.
18. Contre-indications à l’utilisation d’un des composants du traitement de base, conformément aux informations de prescription locales.
19. Pathologie gastro-intestinale susceptible de modifier significativement l’absorption de médicaments par voie orale
20. Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l’étude.
21. Incapacité ou refus de recevoir un traitement antithrombotique prophylactique. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS (progression-free survival) is defined as the time from the date of randomization to the date of disease progression or death due to any cause, whichever occurs first.
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La SSP (survie sans progression) est définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et la date de la progression de la maladie ou le décès, pour quelque cause que ce soit, selon l’événement enregistré en premier.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For the entire duration of the study. |
| Pendant toute la durée de l'étude |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are:
• Post-consolidation MRD negativity rate, defined as the proportion of subjects who achieve MRD negativity (at or below the threshold of 10^-5) at the end of consolidation.
• Overall MRD negativity rate, defined as the proportion of subjects who achieve MRD negativity (10^-5) at any time during the study.
• Overall ORR, rate of VGPR or better, rate of CR or better, and rate of sCR, defined as the proportions of subjects who achieved PR or better (or VGPR or better, or CR or better, or sCR) per the IMWG criteria at post-induction, post-transplant, post-consolidation, and overall.
• Post-consolidation ORR, rate of VGPR or better rate of CR or better, and rate of sCR, defined as the proportions of subjects who achieved PR or better (or VGPR or better, or CR or better, or sCR) by the end of consolidation per the IMWG criteria.
• Progression-free survival on the next line of therapy (PFS2) is defined as the time from randomization to progression on the next line of treatment or death, whichever comes first.
• OS, measured from the date of from randomization to the date the subject's death.
• Time to response (PR or better), time to CR/sCR are defined as the time from randomization to date of initial response (or initial CR/sCR,).
• Duration of response (PR or better), duration of CR, duration of sCR, and duration of MRD-negative status, are calculated from the date of the initial documentation of a response (PR or better), or CR or better, or sCR, or MRD-negative status to the date of the first documented evidence of disease progression, as defined in the IMWG criteria, whichever occurs first.
• Pharmacokinetic concentrations of daratumumab
• Immunogenicity of daratumumab and rHuPH20
• Change in health-related quality of life, symptoms, and functioning using two European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) questionnaires and the EuroQol Group Five Dimensions Five Levels Questionnaires (EQ-5D-5L)
• Stem cell yield after mobilization
• Time to engraftment post-ASCT defined as absolute neutrophil count (ANC) ≥0.5 x 10^9/L and platelet count ≥20 x 10^9/L
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• Taux de négativité MRM après traitement de consolidation, défini comme la proportion de patients ayant atteint une négativité MRM (à une valeur inférieure ou égale au seuil de 10-5) à la fin du traitement de consolidation.
• Taux de négativité MRM global, défini comme la proportion de patients ayant atteint une négativité MRM (10-5) à tout moment pendant l’étude.
• TRG global, taux de TBRP ou meilleure, taux de RC ou meilleure, et taux de RCs, définis comme les proportions de patients ayant atteint au moins une RP (ou au moins une TBRP, ou au moins une RC ou au moins une RCs) conformément aux critères IMWG après le traitement d’induction, après la greffe, après le traitement de consolidation, et globalement.
• TRG, taux de TBRP ou meilleure, taux de RC ou meilleure, et taux de RCs, définis comme les proportions de patients ayant atteint au moins une RP (ou au moins une TBRP, ou au moins une RC ou au moins une RCs) conformément aux critères IMWG à la fin du traitement de consolidation.
• La survie sans progression sous la ligne suivante de traitement (SSP2) est définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et la date de la progression de la maladie sous ligne suivante de traitement ou le décès, selon l’événement enregistré en premier.
• La SG est mesurée à partir de la date de la randomisation jusqu’à la date du décès du patient/de la patiente.
• Le délai avant la réponse (RP ou meilleure réponse), le délai avant une RC/RCs sont définis comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et la date de la réponse initiale (ou la RC/RCs initiale).
• La durée de la réponse (RP ou meilleure réponse), la durée de la RC, la durée de la RCs, et la durée du statut MRM--négatif, sont calculés à partir de la date de la documentation initiale d’une réponse (RP ou meilleure réponse), ou d’une RC ou meilleure réponse, ou d’une RCs, ou d’un statut MRM-négatif jusqu’à la date de la première mise en évidence documentée d’une progression de la maladie, telle que définie par les critères IMWG, selon l’événement survenant en premier.
• Concentrations pharmacocinétiques de daratumumab (définition détaillée dans la Section 9.3 du protocole)
• Immunogénicité du daratumumab et du rHuPH20
• Modifications de la qualité de vie liée à la santé, des symptômes et des capacités fonctionnelles, évaluées avec deux questionnaires de l’organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer) et les questionnaires d’indice d’utilité de l’état de santé EuroQoL à 5 dimensions et 5 niveaux (EQ-5D-5L, EuroQol Group Five Dimensions Five Levels Questionnaires)
• Rendement en cellules souches après mobilisation (définition détaillée dans la Section 9.1.3.2 du protocole)
• Délai avant la prise de la greffe après la GCSA, définie comme un nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 0,5 x 109/l et une numération plaquettaire ≥ 20 x 109/l
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For the entire duration of the study. |
| Pendant toute la durée de l'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 121 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study is considered completed when 310 deaths have been observed or 9 years have elapsed after the last subject is randomized or when the sponsor decides to stop the study (whichever occurs earlier). |
| L'étude sera considérée finie lors de la survenue d’environ 310 décès ou jusqu’à 9 ans après la randomisation du dernier patient ou lorsque le promoteur décidera d'arrêter l'étude (selon l’événement survenant en premier). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 27 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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