| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute B-cell Lymphoblastic Leukemia with minimal residual positive disease prior to haematopoietic stem cell transplantation in adult patients |
| Leucemia Linfoblastica Acuta a cellule B con malattia minima residua positiva, prima di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche in pazienti adulti |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Disease caused by the abnormal growth of some bone marrow cells (soft tissue present within some bones) progenitors of lymphocytes, cells found in the blood. |
| Malattia causata dalla crescita abnorme di alcune cellule del midollo osseo (tessuto molle presente all'interno di alcune ossa) progenitrici dei linfociti, cellule che si trovano nel sangue. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000845 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000845 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to determine effectiveness of Inotuzumab in obtaining MRD negativity in MRD positive ALL patients. |
| L' obiettivo primario dello studio è quello di determinare l'efficacia di Inotuzumab nell'ottenimento della negatività della Malattia Minima residua (MRD) nei pazienti affetti da Leucemia Linfoblastica Acuta (LAL) MRD positivi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The study aim is to:
- Establish survival of the treatment population;
- Define treatment safety and incidence of adverse events in MRD positive population;
- Define the number of patient that will have a bridge to transplant with Inotuzumab (considering only patients that could be transplanted). |
Lo scopo dello studio è di:
- Stabilire la sopravvivenza della popolazione in trattamento;
- Definire la sicurezza del trattamento e l'incidenza degli eventi avversi nella popolazione MRD positiva;
- Definire il numero di pazienti che avranno con Inotuzumab un "ponte" per il trapianto (considerando solo pazienti che potrebbero essere trapiantati). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: 1.0
Date: 20/07/2018
Title: Pharmacogenomic parameters
Objectives: Evaluation of the expression profile of genes involved in DNA repair and DNA damage response genes as ATM, ATR, BLM etc.
Pharmacogenomics
Version: 1.0
Date: 20/07/2018
Title: Translational Research
Objectives: Flow-cytometry analysis of CD22 expression
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Farmacogenetica
Versione: 1.0
Data: 20/07/2018
Titolo: Parametri farmacogenomici
Obiettivi: Valutazione del profilo di espressione dei geni coinvolti nella riparazione del DNA e dei geni di risposta al danno del DNA come ATM, ATR, BLM ecc.
Farmacogenomica
Versione: 1.0
Data: 20/07/2018
Titolo: Ricerca Traslazionale
Obiettivi: Analisi dell'espressione di CD22 tramite citometria a flusso
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
All patients must meet all the following criteria for study entry:
1. To be classified as having ALL according to WHO classification of haematological neoplasms, patients must have >20% blasts in bone marrow at the time of diagnosis;
2. Blasts at the diagnosis or in any timepoint had to be CD22+;
3. To have a measurable BCR-ABL1 fusion transcript (cohort 1) or a measurable IG/TCR specific rearrangement (cohort 2);
4. To have any measurable MRD positivity after at least:
a. 3 months of therapy for Ph+ ALL, or the failure of at least 2nd line TKI (cohort 1)
b. 2 courses of therapy for Ph- ALL (cohort 2);
5. and to not have more than 5% of bone marrow blasts. Patients has to be in 1st or 2nd complete remission;
6. Patients = 18 years old with no upper age limit;
7. Patients with a life expectancy >12 weeks;
8. Adequate hepatic function as defined by the following criteria:
a. total serum bilirubin =1.5 x upper limit of normal (ULN), unless due to Gilbert’s syndrome
b. alanine aminotransferase (ALT) =2.5 × ULN
c. aspartate aminotransferase (AST) =2.5 × ULN;
9. Adequate pancreatic function as defined by the following criterion:
a. serum lipase and amylase =1.5 × ULN;
10. For females of childbearing potential, a negative pregnancy test must be documented at Screening;
11. Female and male patients who are fertile should use an effective form of contraception with their sexual partners from screening through 4 months after the end of treatment. As a precautionary measure, breast-feeding should be discontinued during treatment with Inotuzumab and should not be restarted after discontinuation of Inotuzumab. Male patients must agree to refrain from sperm donation, from initial treatment administration until 12 months after the last dose of study drug.
12. Signed written informed consent according to ICH/EU/GCP and national local laws. |
Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ingresso nello studio:
1. I pazienti devono avere al momento della diagnosi una percentuale di blasti nel midollo osseo >20%, per avere la diagnosi di LAL in base alla classificazione WHO relativa alle neoplasie ematologiche;
2. I blasti alla diagnosi o ad ogni controllo nel corso dello studio devono essere CD22+;
3. Deve essere misurabile il gene di fusione BCR-ABL trascritto (gruppo 1) oppure deve essere misurabile uno specifico riarrangiamento IG/TCR (gruppo 2);
4. Deve essere misurabile la positività della MRD dopo almeno:
a) 3 mesi di terapia per la LAL Ph+, o il fallimento di almeno un trattamento di seconda linea con un TKI (gruppo 1);
b) 2 cicli di terapia per la LAL Ph- (gruppo 2);
5. Non devono avere più del 5% dei blasti nel midollo osseo. I pazienti devono trovarsi in prima o seconda remissione completa;
6. Pazienti di età = 18 anni, senza limite superiore di età;
7. Pazienti con un’aspettativa di vita > 12 settimane;
8. Adeguata funzionalità epatica come stabilito dai seguenti criteri:
a) bilirubina sierica totale =1.5 superiore al limite di normalità (ULN), tranne che non sia dovuta alla Sindrome di Gilbert;
b) alanina aminotransferasi (ALT) =2.5 superiore al limite di normalità;
c) aspartato aminotransferasi (AST) =2.5 superiore al limite di normalità;
9. Adeguata funzionalità pancreatica come stabilito dai seguenti criteri:
a) Lipasi ed amilasi sieriche =1.5 superiori al limite di normalità;
10. Per le donne potenzialmente fertili, deve essere documentato allo Screening un test di gravidanza negativo;
11. Pazienti uomini e donne fertili dovrebbero assolutamente accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione con i loro partner sessuali dallo screening fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento. Come misura precauzionale, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Inotuzumab e non deve essere ripreso dopo l'interruzione di Inotuzumab. I pazienti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma, dalla somministrazione iniziale del trattamento fino a 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
12. Consenso informato firmato scritto nel rispetto dei principi ICH/EU/GCP e delle normative nazionali applicabili. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. More than 5% of BM blasts;
2. WHO performance status = 50% (Karnofsky) or = 3 (ECOG);
3. Active HBV or HCV hepatitis, or AST/ALT = 2.5 x ULN and bilirubine = 1.5 x ULN;
4. Evidence of liver fibrosis, portal hypertension or other clinically relevant liver abnormalities at screening liver ultrasonography;
5. History of alcohol abuse;
6. Burkitt lymphoma and active CNS leukemia. Patients with previuos neurological toxicitiy as well comorbidity will be carefully evaluated for enrolment;
7. Ongoing or active infections.
8. Uncontrolled hypertriglyceridemia (triglycerides >450 mg/dL).
9. Clinically significant, uncontrolled, or active cardiovascular disease, specifically including, but not restricted to:
a. any history of myocardial infarction, stroke, or revascularization
b. unstable angina or transient ischemic attack within 6 months prior to enrollment
c. congestive heart failure within 6 months prior to enrollment, or left ventricular ejection fraction (LVEF) less than lower limit of normal per local institutional standards within 6 months prior to enrollment
d. history of clinically significant (as determined by the treating physician) atrial arrhythmia
e. any history of ventricular arrhythmia
f. any history of venous thromboembolism including deep venous thrombosis or pulmonary embolism;
10. Uncontrolled hypertension (diastolic blood pressure >90 mm Hg; systolic >140 mm Hg). Patients with hypertension should be under treatment on study entry to effect blood pressure control;
11. Creatinine level > 2.5mg/dl or Glomerular Filtration Rate (GFR) < 20 ml/min or proteinuria > 3.5 g/day;
12. Documented inherited protrombotic disorders;
13. Patients who have received any investigational drug = 4 weeks;
14. Patients who have undergone major surgery = 2 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such therapy;
15. Patients with a history of another primary malignancy that is currently clinically significant or currently requires active intervention or with a life expectancy due to other malignancy <6 months;
16. Patients that have received Inotuzumab or Anti CD22 directed therapies before
17. Patients with known hereditary coagulopathy;
18. Patient that received during their life diagnosis of VOD or had ongoing VOD;
19.Patients with hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients (Sucrose, Polysorbate 80, Sodium chloride, tromethamine);
20. Patients who are pregnant or breast feeding and adults of reproductive potential not employing an effective method of birth control (women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 48 hrs prior to administration of induction therapy). Post menopausal women must be amenorrhoic for at least 12 months to be considered of non-childbearing potential. Male and female patients must agree to employ an effective barrier method of birth control throughout the study and for up to 4 months following discontinuation of study drugs. Fertile patients will be advised to adopt contraceptive methods while on treatment;
21. Patients unwilling or unable to comply with the protocol. |
1. Più del 5% di blasti nel midollo osseo;
2. Performance status = 50% (Karnofsky) o = 3 (ECOG) secondo i criteri diagnostici WHO;
3. Epatite HCV o HBV attive, o AST/ALT = 2.5 superiore al limite di normalità e bilirubina = 1.5 superiore al limite di normalità (ULN);
4. Evidenza di fibrosi epatica, ipertensione portale o altre patologie epatiche clinicamente rilevanti, emerse nel corso dell’ecografia del fegato effettuata allo screening;
5. Storia di abuso di alcol; 6. Linfoma di Burkitt e Leucemia attiva nel SNC. I pazienti con precedente tossicità neurologica come anche comorbidità saranno attentamente valutati per l'arruolamento;
7. Infezioni attive o in corso;
8. Ipertrigliceridemia non trattata (trigliceridi > 450 mg/dl);
9. Disordine cardiovascolare clinicamente significativo, non controllato o attivo che comprenda in modo specifico, ma non sia limitato a:
a) una storia di infarto del miocardio, ictus o rivascolarizzazione;
b) angina instabile o attacco ischemico transitorio nei sei mesi antecedenti l’arruolamento;
c) nei sei mesi antecedenti l’arruolamento insufficienza cardiaca congestizia oppure frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore di normalità dei range di laboratorio di riferimento;
d) storia di aritmia atriale clinicamente significativa (come diagnosticato dal medico curante);
e) storia di aritmia ventricolare;
f) storia di tromboembolia venosa incluse la trombosi venosa profonda o l’embolia polmonare;
10. Ipertensione non controllata (pressione sanguigna diastolica >90 mm Hg; sistolica > 140 mm Hg). Pazienti con ipertensione dovrebbero essere in trattamento nel momento in cui entrano nello studio, per mantenere sotto controllo la pressione sanguigna;
11. Livelli di creatinina > 2.5 mg/dl o Tasso di Filtrazione Glomerulare (GFR) < 20 ml/min o proteinuria > 3.5 g/die;
12. Disturbi protrombotici ereditari documentati;
13. Pazienti che abbiano assunto farmaci sperimentali nelle 4 settimane precedenti;
14. Pazienti che siano stati sottoposti ad interventi chirurgici importanti nelle 2 settimane antecedenti l’inizio della somministrazione del farmaco in studio o che non si siano ripresi dagli effetti collaterali della terapia; 15. Pazienti con una storia di un’altra neoplasia primaria al momento clinicamente significativa o che richieda un intervento attivo o con un’aspettativa di vita < 6 mesi a causa di un’altra neoplasia;
16. Pazienti che abbiano ricevuto precedentemente Inotuzumab o terapie dirette Anti CD22;
17. Pazienti con coagulopatia ereditaria nota;
18. Pazienti che abbiano ricevuto nel corso della vita una diagnosi di Malattia Veno-Occlusiva (VOD) o abbiano una VOD in corso;
19.Pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (saccarosio, polisorbato 80, cloruro di sodio, trometamina).
20. Pazienti che sono in gravidanza o allattamento e adulti potenzialmente fertili che non stiano utilizzando un metodo contraccettivo efficace (donne potenzialmente fertili devono avere un test sierico di gravidanza effettuato nelle 48 ore antecedenti la somministrazione della terapia di induzione). Le donne in post-menopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. Pazienti donne e uomini devono acconsentire ad utilizzare un metodo anticoncezionale di barriera efficace durante lo studio e nei 4 mesi successivi all'interruzione dell’assunzione dei farmaci in studio. Ai pazienti fertili sarà consigliato di adottare metodi contraccettivi durante il trattamento;
21. Pazienti che non acconsentano o non siano in grado di rispettare il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary end point is % of MRD negativity after course 2 (or course 1 if will be performed only course1). |
| L' End point primario è la % della negatività MRD dopo il ciclo di induzione 2 (o il ciclo di induzione 1 se verrà eseguito solo il ciclo 1). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From enrollment until the end of course 2 (or course 1 if only course 1 is run). |
| Dall'arruolamento fino al termine del ciclo di induzione 2 (o ciclo di induzione 1 se verrà eseguito solo il ciclo 1). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Molecular Disease Progression: defined as the rise of more than 2 log in MRD from any previous
determination
- Disease Progression: this is also equivalent to Treatment Failure, Lack of Efficacy, or No
Response.
- Overall Survival (OS), defined as the number of days between the first study drug administration and
death from any cause or lost to follow up.
- Event Free Survival (EFS), defined as the number of days between the first study drug administration
and any event including disease progressionor death.
- DFS (Disease Free Survival), defined as the interval between the date of response achievement and the date of death, relapse or last follow-up.
- Incidence time and nature of any adverse event.
- Severe effect related to treatment safety is defined as an adverse event occurring within the first cycle, judged to be related to treatment and meeting any of the following criteria:
o Grade 3 non-hematological toxicity lasting more than 7 days.
o Grade 4 non-hematological toxicity.
- Incidence, severity, seriousness and treatment-causality of Treatment Emergent Signs and Symptoms.
- Frequency of clinically significant abnormalities in physical examination, safety laboratory tests, vital signs and 12-Lead ECG.
- VOD occurred during or after protocol or transplant procedures for up to 2 years. |
- Progressione della malattia molecolare: definita come l'aumento di più di 2 log in MRD da qualsiasi precedente determinazione
- Progressione della malattia: equivale anche al fallimento del trattamento, alla mancanza di efficacia o alla mancata risposta.
- Sopravvivenza generale (OS), definita come il numero di giorni tra la prima somministrazione del farmaco in studio e la morte per qualsiasi causa o persi al follow up.
- Event Free Survival (EFS), definito come il numero di giorni tra la prima somministrazione del farmaco in studio e qualsiasi evento che includa la progressione della malattia o la morte.
- DFS (Survival senza malattia), definito come l'intervallo tra la data di raggiungimento della risposta e la data di morte, recidiva o ultimo follow-up.
- Tempo di incidenza e natura di qualsiasi evento avverso.
- L'effetto grave correlato alla sicurezza del trattamento è definito come un evento avverso che si verifica entro il primo ciclo, giudicato correlato al trattamento e che soddisfa uno dei seguenti criteri:
o tossicità non ematologica di grado 3 che dura più di 7 giorni.
o tossicità non ematologica di grado 4
- Incidenza, gravità, gravità e trattamento-causalità del trattamento Segni e sintomi emergenti.
- Frequenza di anomalie clinicamente significative nell'esame obiettivo, test di laboratorio di sicurezza, segni vitali e ECG a 12 derivazioni.
- VOD si è verificato durante o dopo le procedure di protocollo o di trapianto fino a 2 anni. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Estimations will be provided with Kaplan Meyer model.
Safety will be reported with descriptive statistics.
The detection time is approximately three years. |
Le stime saranno fornite con il modello Kaplan Meier.
La sicurezza verrà riportata con statistiche descrittive.
Il tempo di rilevazione è all'incirca di tre anni. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 33 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit Last Subject |
| Ultima Visita dell'Ultimo Soggetto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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