| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Endometrial Cancer |
| Cáncer Endometrial Avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Endometrial Cancer is the cancer of the lining of the uterus (or womb). |
| El cáncer endometrial avanzado es el cáncer del revestimiento del útero (o matriz). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014733 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) by blinded independent central review (BICR), modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ for the combination of pembrolizumab (MK-3475) plus lenvatinib (MK-7902) versus chemotherapy
2. To compare Overall Survival (OS) for the combination of pembrolizumab plus lenvatinib versus chemotherapy |
1. Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), determinada mediante una revisión central independiente y enmascarada (RCIE), modificada para hacer el seguimiento de un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano para la combinación de pembrolizumab (MK-3475) más lenvatinib (MK-7902)frente a la quimioterapia
2. Comparar la supervivencia global (SG) para la combinación de pembrolizumab más lenvatinib frente a la quimioterapia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 by BICR in mismatch repair proficient (pMMR) participants and in all-comer participants who have measurable disease at study entry
2. To evaluate the impact of treatment on Health-Related Quality-of-Life (HRQoL) as assessed by using the global score of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core-30 (QLQ C30) in pMMR and in all-comer participants
3. To compare the safety and tolerability of pembrolizumab plus lenvatinib versus chemotherapy in all-comer participants
4. To characterize the population pharmacokinetics (PK) of lenvatinib when co-administered with pembrolizumab in pMMR participants and in all-comer participants
Read in the protocol |
1. Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE, en participantes con cREE y en participantes de todos los tipos que presenten enfermedad medible al incorporarse al estudio
2. Evaluar el efecto del tratamiento sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), evaluada mediante la puntuación global del Cuestionario de calidad de vida Core-30 (QLQ-C30) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), en las participantes con cREE y en las participantes de todos los tipos.
3. Comparar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab más lenvatinib frente a la quimioterapia en las participantes de todos los tipos.
4. Definir la farmacocinética (FC) poblacional de lenvatinib al administrarlo conjuntamente con pembrolizumab en las participantes con cREE y en todas las participantes.
Leer en el protocolo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have Stage III, Stage IV, or recurrent, histologically-confirmed endometrial carcinoma with disease that is either measurable or non-measurable per RECIST 1.1 but radiographically apparent, as assessed by BICR.
2. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion that was not previously irradiated, for determination of MMR status.
3. Have an ECOG performance status of 0 or 1, as assessed within 7 days prior to the first dose of study intervention.
4. Be female and at least 18 years of age on the day of signing consent.
5. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and
at least one of the following conditions applies:
- Is not a WOCBP
OR
- Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), during the intervention period and for at least 120 days post pembrolizumab or 30 days post lenvatinib, whichever occurs last, and 196 days after the last dose of chemotherapy. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention.
- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
6. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study.
7. Have adequately controlled BP with or without antihypertensive medications, defined as BP ≤150/90 mm Hg with no change in antihypertensive medications within 1 week prior to randomization.
8. Have adequate organ function within 7 days prior to the first dose of study intervention. |
1. Presentar un carcinoma de endometrio en estadio III, IV o recurrente confirmado histológicamente con enfermedad medible o no medible según los criterios RECIST 1.1, pero radiológicamente evidente, según una RCIE.
2. Haber facilitado una muestra de tejido tumoral de archivo o haberse sometido a una biopsia reciente de una lesión tumoral no irradiada previamente para un análisis de REE.
3. Presentar un estado funcional del ECOG de 0 o 1, conforme se evalúe en los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
4. La participante es una mujer mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
5. Podrán participar en el estudio las mujeres que no estén embarazadas ni en período de lactancia y que cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
- No es una mujer en edad fértil (MEF)
O BIEN
- Es una MEF y está utilizando un método anticonceptivo muy eficaz (con un índice de fallos < 1% anual), con una baja dependencia de la usuaria, o mantiene la abstinencia de relaciones heterosexuales por ser su modo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y de forma persistente), según se describe en el apéndice 5, durante el período de intervención y hasta, como mínimo, 120 días después del tratamiento con pembrolizumab o 30 días después del tratamiento con lenvatinib, lo que suponga más tiempo, y 196 días después de la última dosis de quimioterapia. El investigador deberá evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, inicio reciente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
- Las MEF deberán dar negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad (en orina o suero, según exija la normativa local) en las 24 horas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
- Cuando no pueda confirmarse que el resultado de una prueba en orina es negativo (por ejemplo, resultado ambiguo), será necesario hacer una prueba de embarazo em suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
Consentimiento informado
6. La participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio.
7. Presión arterial (PA) debidamente controlada, con o sin antihipertensivos, definida como una PA ≤ 150/90 mm Hg, sin modificaciones de la medicación antihipertensiva en la semana previa a la aleatorización.
8. Presentar una función orgánica adecuada, en los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has carcinosarcoma (malignant mixed Műllerian tumor), endometrial leiomyosarcoma or other high grade sarcomas, or endometrial stromal sarcomas.
2. Participants with central nervous system (CNS) metastases are not eligible, unless they have completed local therapy and have discontinued the use of corticosteroids for this indication for at least 4 weeks before starting treatment in this study. Any signs or symptoms of CNS metastases must be stable for at least 4 weeks before starting study treatment.
3. Has a known additional malignancy (other than endometrial carcinoma) that is progressing or has required active treatment in the last 3 years.
4. Has gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomosis, or any other condition that might affect the absorption of lenvatinib.
5. Has a pre-existing Grade ≥3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula.
6. Has radiographic evidence of major blood vessel invasion/infiltration. The degree of tumor invasion/infiltration of major blood vessels should be considered because of the potential risk of severe hemorrhage associated with tumor shrinkage/necrosis following lenvatinib therapy.
7. Has clinically significant hemoptysis or tumor bleeding within 2 weeks prior to randomization.
8. Has significant cardiovascular impairment within 12 months of the first dose of study intervention such as history of congestive heart failure greater than New York Heart Association (NYHA) Class II, unstable angina, myocardial infarction or cerebrovascular accident (CVA) stroke, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability.
9. Has an active infection (any infection requiring systemic treatment).
10. Has had major surgery within 3 weeks prior to first dose of study interventions.
11. Has not recovered adequately from any toxicity and/or complications from major surgery prior to randomization.
12. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection.
13. Has a known history of Hepatitis B or known active Hepatitis C virus infection.
14. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required treatment with steroids, or has current pneumonitis.
15. Has a known history of active tuberculosis
16. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
17. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with cooperation with the requirements of the study.
18. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to randomization.
19. Has an active autoimmune disease (with the exception of psoriasis) that has required systemic treatment in the past 2 years. Replacement therapy is not considered a form of systemic treatment.
20. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of pembrolizumab or lenvatinib and 180 days after the last dose of chemotherapy.
21. Has received prior systemic chemotherapy in any setting for the treatment of endometrial carcinoma.
22. Has received prior radiotherapy within 4 weeks prior to
randomization. Participants must have recovered from all radiationrelated
toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation
pneumonitis. A 2-week washout is permitted for palliative radiation to
non-CNS disease and vaginal brachytherapy.
Read in the protocol |
1. Presenta carcinosarcoma (tumor mixto maligno de Müller), leiomiosarcoma endometrial u otros sarcomas de alto grado, o sarcomas del estroma endometrial.
2. Las participantes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no podrán participar, a menos que hayan completado el tratamiento local (por ejemplo, radioterapia panencefálica, cirugía o radiocirugía) y hayan suspendido el uso de corticosteroides para esta indicación durante al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento en este estudio. Todos los signos o síntomas de metástasis en el SNC deberán permanecer estables durante al menos cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
3. Presencia de otra neoplasia maligna conocida (distinta del carcinoma endometrial) que está en progresión o ha precisado tratamiento activo en los últimos tres años.
4. Presenta malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra afección que pueda afectar a la absorción de lenvatinib.
5. Presencia de una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de grado ≥ 3.
6. Signos radiológicos de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes. El grado de invasión/infiltración tumoral de vasos sanguíneos importantes debe tenerse en cuenta debido al posible riesgo de hemorragia grave asociada a una reducción o necrosis tumoral después del tratamiento con lenvatinib.
7. Tener hemoptisis o hemorragia tumoral clínicamente significativas en las dos semanas previas a la aleatorización.
8. Insuficiencia cardiovascular significativa en los 12 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase superior a la II según la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV) o arritmia cardíaca asociada a inestabilidad hemodinámica.
9. Presentar una infección activa (cualquier infección que requiera tratamiento sistémico).
10. Intervención de cirugía mayor en las 3 semanas previas a la primera dosis de las intervenciones del estudio. Nota: debe hacerse una valoración clínica de la cicatrización adecuada de la herida tras una intervención de cirugía mayor, independientemente del tiempo transcurrido, a efectos de elegibilidad.
11. La participante no se ha recuperado debidamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención quirúrgica antes de la aleatorización.
12. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B o de infección activa por el virus de la hepatitis C
14. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó tratamiento con esteroides o presencia de una neumonitis activa.
15. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
16. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el posible participante.
17. Trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
18. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la aleatorización.
19. Presenta enfermedad autoinmunitaria activa (con la excepción de psoriasis) que ha precisado tratamiento sistémico en los dos últimos años (es decir, uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores). El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides fisiológicos por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
20. Está embarazada o en período de lactancia o espera concebir un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab o lenvatinib y 180 días después de la última dosis de la quimioterapia.
21. Haber recibido quimioterapia sistémica previa en cualquier contexto para el tratamiento del carcinoma de endometrio (nota: se permite la quimioterapia previa administrada junto con radioterapia).
22. Recepción de radioterapia en las 4 semanas previas a la aleatorización. Las participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación. Se permite un período de reposo farmacológico de dos semanas de duración en el caso de la radiación paliativa de neoplasias que no afecten al sistema nervioso central (SNC) y braquiterapia vaginal.
Leer en el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-free survival (PFS) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by blinded independent central review (BICR), modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ
2. Overall Survival (OS) |
Supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), determinada mediante una revisión central independiente y enmascarada (RCIE), modificada para hacer el seguimiento de un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano.
2. Supervivencia global (SG). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From the time of randomization to the first documented disease progression per RECIST 1.1 assessed by BICR (up to 24 months)
2. From the time of randomization up to death due to any cause (up to 24 months) |
1. ). Tiempo desde la aleatorización hasta la primera progression documentada de la enfermedad conforme a RECIST 1.1, determinada mediante RCIE (hasta 24 meses).
2. ). Tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa (hasta 24 meses). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective response rate (ORR; either confirmed complete response [CR] or partial response [PR]) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by blinded independent review (BICR) in mismatch repair proficient (pMMR) participants and in all-comer participants who have measurable disease at study entry
2. Change from baseline in Health-Related Quality-of-Life (HRQoL) global score of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core-30 (QLQ C30) in pMMR and in all-comer participants
3. A) Percentage of participants experiencing an adverse event (AE); B) Percentage of participants experiencing a serious AE (SAE); C) Percentage of participants experiencing an immune-related AE (irAE); and D) Percentage of participants discontinuing from study treatment due to an AE(s)
4. Plasma concentration of lenvatinib versus time
5. A) Clearance of lenvatinib; and B) Area-under-the-curve (AUC) for lenvatinib |
1. Tasa de respuestas objetivas (TRO, tanto respuesta completa [RC] como respuesta parcial [RP] confirmadas) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1) según revision central independiente y enmascarada (RCIE) en participantes con cREE y en participantes de todos los tipos que presenten enfermedad medible al incorporarse al estudio.
2. Cambio desde el momento basal en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), evaluada mediante la puntuación global del Cuestionario de calidad de vida Core-30 (QLQ-C30) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), en las participantes con cREE y en las participantes de todos los tipos.
3. A) Porcentaje de participantes que experimenta acontecimiento adverso (AA); B) Porcentaje de participantes que experimenta acontecimiento adverso grave (AAG); C) Porcentaje de participantes que experimenta acontecimiento adverso relacionado con inmunoterapia; y D) Porcentaje de participantes que discontinúan el tratamiento del estudio por acontecimiento adverso (s) (AA/AAs).
4. Concentración plasmática de lenvatinib en función del tiempo.
5. A) Aclaramiento de lenvatinib; y B) Área bajo la curva (ABC) de lenvatinib. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 24 months
2. Up to 27 months
3. A) Through 90 days after the last dose of study treatment (up to approximately 27 months); B) Through 120 days after the last dose of study treatment (up to approximately 28 months); C) Through 90 days after the last dose of study treatment (up to approximately 27 months); and D) Through the last dose of study treatment (up to approximately 24 months)
4. At designated timepoints through Cycle 2 Day 1. Each cycle is 21 days (up to approximately 3 weeks)
5. At designated timepoints through Cycle 2 Day 1. Each cycle is 21 days (up to approximately 3 weeks) |
1. Hasta 24 meses
2. Hasta 27 meses
3. A) A lo largo de 90 días tras la última dosis de tratamiento del estudio (hasta aproximadamente 27 meses); B) A lo largo de 120 días tras la última dosis de tratamiento del estudio (hasta aproximadamente 28 meses); C) A lo largo de 90 días tras la última dosis de tratamiento del estudio (hasta aproximadamente 27 meses); D) A lo largo de la última dosis de tratamiento del estudio (hasta aproximadamente 24 meses).
4. En los momentos definidos durante el día 1 del ciclo 2. Cada ciclo consta de 21 días (hasta aproximadamente 3 semanas).
5. En los momentos definidos durante el día 1 del ciclo 2. Cada ciclo consta de 21 días (hasta aproximadamente 3 semanas). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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