| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Endometrial Cancer |
| Carcinoma Endometriale Avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Endometrial Cancer is the cancer of the lining of the uterus (or womb). |
| Carcinoma Endometriale Avanzato è il tumore del rivestimento dell'utero (o grembo) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014733 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) by blinded independent central review (BICR), modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ for the combination of pembrolizumab (MK-3475) plus lenvatinib (MK-7902) versus chemotherapy
2. To compare Overall Survival (OS) for the combination of pembrolizumab plus lenvatinib versus chemotherapy |
1. Mettere a confronto la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) versione 1.1, valutata mediante revisione centrale
indipendente in cieco (BICR), modificata per seguire un massimo di 10 lesioni target e un massimo di 5 lesioni target per organo (si veda la Sezione 8.2.1 del protocollo).
2. Confrontare la sopravvivenza globale (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 by BICR in mismatch repair proficient (pMMR) participants and in all-comer participants who have measurable disease at study entry
2. To evaluate the impact of treatment on Health-Related Quality-of-Life (HRQoL) as assessed by using the global score of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core-30 (QLQ C30) in pMMR and in all-comer participants
3. To compare the safety and tolerability of pembrolizumab plus lenvatinib versus chemotherapy in all-comer participants |
1. Confrontare il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST 1.1 valutati mediante BICR nelle partecipanti pMMR e in tutte le partecipanti che al momento dell’ingresso nello studio hanno una malattia misurabile.
2. Valutare l’impatto del trattam sulla qualità della vita in relaz alla salute (HRQoL) secondo il punteggio globale ottenuto nel QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire Core-30) dell’EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) nelle partecip pMMR e in tutte le partecip.
3. Confrontare la sicurezza e la tollerabilità di pembro più lenvatinib rispetto alla chemioterap in tutte le partecip. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have Stage III, Stage IV, or recurrent, histologically-confirmed endometrial carcinoma with disease that is either measurable or nonmeasurable per RECIST 1.1 but radiographically apparent, as assessed by BICR.
2. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion that was not previously irradiated, for determination of MMR status.
3. Have an ECOG performance status of 0 or 1, as assessed within 7 days prior to the first dose of study intervention.
4. Be female and at least 18 years of age on the day of signing consent.
5. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Is not a WOCBP OR
- Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), during the intervention period and for at least 120 days post pembrolizumab or 30 days post lenvatinib, whichever occurs last, and 196 days after the last dose of chemotherapy. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in
relationship to the first dose of study intervention
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention.
- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
6. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study.
7. Have adequately controlled BP with or without antihypertensive medications, defined as BP =150/90 mm Hg with no change in antihypertensive medications within 1 week prior to randomization.
8. Have adequate organ function within 7 days prior to the first dose of study intervention. |
1. Presentare carcinoma endometriale di Stadio III, Stadio IV o ricorrente, confermato istologicamente, con malattia misurabile o non misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 ma radiograficamente apparente, come valutato dal BICR.
2. Avere fornito campioni di tessuto tumorale archiviato o biopsia incisionale o escissionale ottenuta ex-novo da una lesione tumorale che non è stata precedentemente irradiata, per la determinazione dello stato MMR.
3. Presentare uno stato di validità ECOG di 0 o 1 entro 7 giorni, valutato prima della prima dose di trattamento dello studio.
4. Essere di sesso femminile e avere compiuto almeno 18 anni il giorno della firma del consenso.
5. Una partecipante di sesso femminile è idonea alla partecipazione qualora non sia in stato di gravidanza, non stia allattando al seno e soddisfi almeno una delle condizioni che seguono:
- Non è una donna in età fertile.
OPPURE
- È una donna in età fertile e sta utilizzando un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso <1% all’anno), con bassa dipendenza per l’utente, o pratica l’astinenza dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente), durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo pembrolizumab o 30 giorni dopo lenvatinib, a seconda di quale si verifichi per ultimo, e 196 dopo l’ultima dose di chemioterapia. Lo sperimentatore deve valutare il potenziale insuccesso del metodo contraccettivo (vale a dire, non conformità, recentemente iniziato) in relazione alla prima dose di trattamento dello studio
- Una donna in età fertile deve presentare un risultato negativo al test di gravidanza altamente sensibile (sul siero o sulle urine come richiesto dalle normative locali) entro 24 ore prima della prima dose di trattamento dello studio.
- In caso non sia possibile confermare la negatività del test sulle urine (per es. in caso di risultato ambiguo), è richiesto un test di gravidanza sul siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sul siero è positivo.
6. Il soggetto (o il rappresentante legalmente accettabile, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio.
7. Avere una pressione arteriosa (P.A.) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come P.A. =150/90 mm Hg in assenza di modifiche ai farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima della randomizzazione.
8. Avere una funzionalità organica adeguata nei 7 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has carcinosarcoma (malignant mixed Mullerian tumor), endometrial leiomyosarcoma or other high grade sarcomas, or endometrial stromal sarcomas.
2. Participants with central nervous system (CNS) metastases are not eligible, unless they have completed local therapy and have discontinued the use of corticosteroids for this indication for at least 4 weeks before starting treatment in this study. Any signs or symptoms of CNS metastases must be stable for at least 4 weeks before starting study treatment.
3. Has a known additional malignancy (other than endometrial carcinoma) that is progressing or has required active treatment in the last 3 years.
4. Has gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomosis, or any other condition that might affect the absorption of lenvatinib.
5. Has a pre-existing Grade =3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula.
6. Has radiographic evidence of major blood vessel invasion/infiltration. The degree of tumor invasion/infiltration of major blood vessels should be considered because of the potential risk of severe hemorrhage associated with tumor shrinkage/necrosis following lenvatinib therapy.
7. Has clinically significant hemoptysis or tumor bleeding within 2 weeks prior to randomization.
8. Has significant cardiovascular impairment within 12 months of the first dose of study intervention such as history of congestive heart failure greater than New York Heart Association (NYHA) Class II, unstable angina, myocardial infarction or cerebrovascular accident (CVA) stroke, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability.
9. Has an active infection (any infection requiring systemic treatment).
10. Has had major surgery within 3 weeks prior to first dose of study interventions.
11. Has not recovered adequately from any toxicity and/or complications from major surgery prior to randomization.
12. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection.
13. Has a known history of Hepatitis B or known active Hepatitis C virus infection.
14. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required treatment with steroids, or has current pneumonitis.
15. Has a known history of active tuberculosis
16. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
17. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with cooperation with the requirements of the study.
18. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to randomization.
19. Has an active autoimmune disease (with the exception of psoriasis) that has required systemic treatment in the past 2 years. Replacement therapy is not considered a form of systemic treatment.
20. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of pembrolizumab or 30 days post lenvatinib, whichever occur last, and 196 days after the last dose of chemotherapy.
21. Has received prior systemic chemotherapy in any setting for the treatment of endometrial carcinoma.
22. Has received prior radiotherapy within 4 weeks prior to randomization. Participants must have recovered from all radiationrelated toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation
pneumonitis. A 2-week washout is permitted for palliative radiation to non-CNS disease and vaginal brachytherapy.
Refer to protocol for the rest of exclusion criteria. |
1. Presentare carcinosarcoma (tumore Mülleriano misto maligno), leiomiosarcoma dell’endometrio o altri sarcomi di alto grado, o sarcomi stromali dell’endometrio.
2. Le partecipanti con metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC) non sono considerate idonee, a meno che non abbiano completato la terapia locale e interrotto l’uso di corticosteroidi per questa indicazione per almeno 4 settimane prima dell’avvio del trattamento nell’ambito di questo studio. Eventuali segni o sintomi di metastasi nel SNC devono rimanere stabili per almeno 4 settimane prima dell’avvio del trattamento dello studio.
3. Avere un’ulteriore tumore maligno (oltre al carcinoma endometriale) noto che è progredito o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.
4. Avere malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere l’assorbimento di lenvatinib.
5. Presenza di una fistola gastrointestinale o non gastrointestinale preesistente di grado =3.
6. Presenza di evidenza radiologica di invasione/infiltrazione di vasi sanguigni di grosso calibro. Deve essere preso in considerazione il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni per via del potenziale rischio di grave emorragia associato alla contrazione/necrosi tumorale conseguente alla terapia a base di lenvatinib.
7. Presenza di emottisi o sanguinamento tumorale clinicamente significativi entro 2 settimane prima della randomizzazione.
8. Presenza di un’insufficienza cardiovascolare significativa nei 12 mesi precedenti alla prima dose di trattamento dello studio, come per esempio anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia di classe superiore a II secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o ictus cerebrovascolare (ictus) oppure aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica.
9. Avere un’infezione attiva (qualsiasi infezione che richieda un trattamento sistemico).
10. Avere subito un intervento chirurgico maggiore nelle 3 settimane precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
11. Avere una ripresa non completa da qualsiasi tipo di tossicità e/o dalle complicanze dell’intervento chirurgico maggiore prima della randomizzazione.
12. Presentare un’anamnesi nota di infezione da virus da immunodeficienza umana (human immunodeficiency virus, HIV).
13. Presentare anamnesi nota di epatite B o nota infezione attiva da virus dell'epatite C.
14. Presentare anamnesi di polmonite (non infettiva) che abbia richiesto un trattamento con steroidi, oppure polmonite in atto.
15. Presentare un’anamnesi nota di tubercolosi attiva
16. Presentare un’anamnesi o attuale evidenza di qualsiasi condizione, terapia o valore di laboratorio anomalo che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per tutta la durata dello studio oppure non è nel miglior interesse del soggetto parteciparvi, secondo l’opinione dello sperimentatore responsabile del trattamento.
17. Presentare disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze noti che interferirebbero con la collaborazione e con i requisiti dello studio.
18. Presentare una diagnosi di immunodeficienza o stare assumendo una terapia steroidea sistemica cronica o altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni prima della randomizzazione.
19. Presentare una malattia autoimmune (con l’esclusione della psoriasi) in fase attiva che abbia richiesto un trattamento per via sistemica nei 2 anni precedenti. La terapia sostitutiva non è considerata una forma di trattamento sistemico.
20. Partecipante in stato di gravidanza o allattamento o che prevede di concepire figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab o 30 giorni di lenvatinib, qualunque si verifichi per ultimo, e 196 giorni dopo l’ultima dose di chemioterapia.
Fare riferimento alla sinossi per i restanti criteri di esclusione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-free survival (PFS) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by blinded independent central review (BICR), modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ
2. Overall Survival (OS) |
1. Sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) versione 1.1, valutati mediante revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR), modificati per seguire un massimo di 10 lesioni target e un massimo di 5 lesioni target per organo
2. Sopravvivenza globale (OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From the time of randomization to the first documented disease progression per RECIST 1.1 assessed by BICR (up to 24 months)
2. From the time of randomization up to death due to any cause (up to 24 months) |
1. Dal momento della randomizzazione alla prima progressione della malattia documentata in base ai criteri RECIST 1.1 valutati mediante BICR (fino a 24 mesi)
2. Dal momento della randomizzazione al decesso per qualsiasi causa (fino a 24 mesi) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective response rate (ORR; either confirmed complete response [CR] or partial response [PR]) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by blinded independent review (BICR) in mismatch repair proficient (pMMR) participants and in all-comer participants who have measurable disease at study entry
2. Change from baseline in Health-Related Quality-of-Life (HRQoL) global score of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core-30 (QLQ C30) in pMMR and in all-comer participants
3. A) Percentage of participants experiencing an adverse event (AE); B) Percentage of participants experiencing a serious AE (SAE); C) Percentage of participants experiencing an immune-related AE (irAE); and D) Percentage of participants discontinuing from study treatment due to an AE(s) |
1. Tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR); o risposta completa [complete response, CR] o risposta parziale [partial response, PR]) confermate in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1) valutati mediante revisione indipendente in cieco (BICR) nei partecipanti con efficiente riparazione del mismatch (mismatch repair proficient, pMMR) e in tutti i candidati partecipanti che presentino una malattia misurabile al momento dell'ingresso nello studio
2. Variazione rispetto al basale nel punteggio globale di qualità della vita correlata alla salute (health-related quality of life, HRQoL) nel questionario per misurare la qualità della vita (Quality of Life Questionnaire Core-30, QLQ C30) della European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) nei pMMR e in tutti i candidati partecipanti
3. A) Percentuale di partecipanti che manifestano un evento avverso (EA); B) Percentuale di partecipanti che manifestano un EA grave (serious AE, SAE); C) Percentuale di partecipanti che manifestano un EA immunocorrelato (immune-related AE, irAE); e D) Percentuale di partecipanti che interrompono il trattamento dello studio a causa di uno o più EA |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 24 months
2. Up to 27 months
3. A) Through 90 days after the last dose of study treatment (up to approximately 27 months); B) Through 120 days after the last dose of study treatment (up to approximately 28 months); C) Through 90 days after the last dose of study treatment (up to approximately 27 months); and D) Through the last dose of study treatment (up to approximately 24
months) |
1. Fino a 24 mesi
2. Fino a 27 mesi
3. A) Nei 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio (fino a un massimo di circa 27 mesi); B) Nei 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio (fino a circa 28 mesi); C) Nei 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio (fino a un massimo di circa 27 mesi) e D) Nell'ultima dose del trattamento dello studio (fino a un massimo di circa 24 mesi) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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