| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients aged 18 years or older with histologically or cytologically documented locally advanced (on the TNM staging system, T4b and any N; or any T and N2–3) or metastatic (M1, stage IV) urothelial carcinoma (including of the renal pelvis, ureter, urinary bladder, or urethra) who are eligibile to receive first-line systemic treatment and are judged to be ineligible for cisplatin treatment because of ECOG performance status= 2 |
| Pazienti =18 anni con carcinoma uroteliale localmente avanzato (sulla base del sistema di stadiazione TNM, T4b e qualsiasi N; o qualsiasi T e N2-3) o metastatico (M1, stage IV) istologicamente o citologicamente documentato; che sono eleggibili per un trattamento sistemico di prima linea e sono stati giudicati non eleggibili ad un trattamento a base di cisplatino a causa di uno ECOG performance status= 2 |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients wIth poor performance status as first-line treatment for advanced urothelial cancer |
| Pazienti con scarso performance status come trattamento di prima linea per il carcinoma uroteliale avanzato: lo studio DURWIN |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to assess the overall response rate as evaluated according to RECIST 1.1 criteria |
| L'obiettivo primario dello studio è valutare il tasso di risposta globale valutato secondo i criteri RECIST 1.1 |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to assess the following:
a) Overall response rate according to iRECIST criteria
b) Progression free survival according to RECIST 1.1 criteria
c) Progression free survival according to iRECIST criteria
d) Safety
e) Overall survival
f) Duration of radiological response
g) Overall survival rate % after 6 months
h) Quality of life as determined according to the FACT-Bladder questionnaire v4 |
Gli obiettivi secondari prevedono la valutazione di:
a) Tasso di risposta globale secondo i criteri iRECIST
b) Sopravvivenza libera da progressione secondo i criteri di RECIST 1.1
c) Sopravvivenza libera da progressione secondo i criteri iRECIST
d) Sicurezza
e) Sopravvivenza globale
f) Durata della risposta radiologica
g) Tasso di sopravvivenza globale percentuale dopo 6 mesi
h) Qualità della vita determinata in base al questionario FACT-Bladder |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with
the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and
in this protocol. Written informed consent and any locally required
authorization obtained from the patient/legal representative prior to
performing any protocol-related procedures, including screening evaluations;
2. Patients are eligible for enrolment if they have histologically or cytologically
documented locally advanced (on the TNM staging system, T4b and any N; or
any T and N2–3) or metastatic (M1, stage IV) urothelial carcinoma (including
of the renal pelvis, ureter, urinary bladder, or urethra) who are eligibile to
receive first-line systemic treatment and are judged to be ineligible for
cisplatin treatment because of ECOG performance status= 2;
3. Age > 18 years at time of study entry;
4. All patients must have measurable disease defined by Response Evaluation
Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1);
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 2;
6. Life expectancy of > 12 weeks;
7. Body weight >30kg;
8. Adequate normal organ and marrow function
9. Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy
test for female pre-menopausal patients. Women will be considered postmenopausal
if they have been amenorrheic for 12 months without an
alternative medical cause
10. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the
study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations
including follow up.
|
1. Pazienti in grado di fornire il consenso informato firmato che include la conformità con i requisiti e le restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta localmente ottenuta dal paziente / rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening;
2. I pazienti sono idonei all’arruolamento se presentano carcinoma uroteliale avanzato (sulla base del sistema di stadiazione TNM, T4b e qualsiasi N; o qualsiasi T e N2-3) o metastatico (M1, stage IV) (compreso del bacino renale, dell'uretere, della vescica urinaria o dell'uretra) istologicamente e citologicamente documentato e risultano eleggibli a un trattamento sistemico di prima linea ma non idonei ad un trattamento a base di cisplatino a causa di un performance status =2
3. Età <18 anni al momento dell’entrata in studio;
4. Tutti i pazienti devono avere malattia misurabile secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1);
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status = 2;
6. Aspettativa di vita > 12 settimane;
7. Peso corporeo >30kg;
8. Normale funzionalità degli organi e del midollo
9. Evidenza di stato di post-menopausa o test di gravidanza negativo per donne pre-menopausa. Le donne sono considerate in post menopausa se presentano amenorrea da 12 mesi in assenza di una causa medica alternativa.
10. Il paziente è disposto ed è in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese il trattamento in corso, le visite e gli esami programmati, incluso il follow-up. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in another clinical study with an investigational product during
the last 28 days,
2. Concurrent enrolment in another clinical study, unless it is an observational (non-interventional) clinical study or during the follow-up period of an interventional study,
3. Any prior systemic anticancer therapy received against urothelial carcinoma, with the exception of neoadjuvant or adjuvant chemotherapy if the last dose was administered > 12 months before study inclusion,
4. Any previous treatment with a PD-1 or PD-L1 inhibitor, including
durvalumab,
5. History of another primary malignancy
6. Mean QT interval corrected for heart rate (QTc) =470 ms calculated from 3
electrocardiograms (ECGs) using Fridericia’s Correction,
7. Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade =2 from previous anticancer
therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values
defined in the inclusion criteria,
8. Any concurrent chemotherapy, Investigational Product (IP), biologic, or hormonal therapy for cancer treatment.
9. Radiotherapy treatment to more than 30% of the bone marrow or with a wide
field of radiation within 4 weeks of the first dose of study drug,
10. Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior
to the first dose of IP. Local surgery of isolated lesions for palliative intent is
acceptable,
11. History of allogenic organ transplantation,
12. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including
inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis
[with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with
polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc]).
13. Uncontrolled intercurrent illness,
14. History of leptomeningeal carcinomatosis,
15. Brain metastases or spinal cord compression. Patients with suspected brain
metastases at screening should have an MRI (preferred) or CT each preferably
with IV contrast of the brain prior to study entry,
16. History of active primary immunodeficiency,
17. Active infection including tuberculosis (clinical evaluation that includes
clinical history, physical examination and radiographic findings, and TB
testing in line with local practice), hepatitis B (known positive HBV surface
antigen (HBsAg) result), hepatitis C, or human immunodeficiency virus
(positive HIV 1/2 antibodies). Patients with a past or resolved HBV infection
(defined as the presence of hepatitis B core antibody [anti-HBc] and absence
of HBsAg) are eligible. Patients positive for hepatitis C (HCV) antibody are
eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA.
18. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before
the first dose of durvalumab.
19. Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IP.
Note: Patients, if enrolled, should not receive live vaccine whilst receiving IP
and up to 30 days after the last dose of IP,
20. Female patients who are pregnant or breastfeeding or male or female patients
of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control
from screening to 90 days after the last dose of durvalumab,
21. Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients,
22. Patients with ECOG performance status of 0-1 -3-4 must be excluded.
23. Judgment by the investigator that the patient is unsuitable to participate in the
study and the patient is unlikely to comply with study procedures, restrictions
and requirements. |
1. Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco sperimentale negli ultimi 28 giorni,
2. Arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico,
3. Qualsiasi precedente terapia antitumorale sistemica ricevuta per carcinoma uroteliale, ad eccezione della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante se l'ultima dose è stata somministrata > 12 mesi prima dell'inclusione nello studio,
4. Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD-1 o PD-L1, compreso durvalumab,
5. Storia medica di un'altra neoplasia primaria
6. Intervallo QT medio corretto per frequenza cardiaca (QTc) =470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia,
7. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE di Grado =2 da una precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
8. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale (IP), terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro
9. Trattamento radioterapico che interessa più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio,
10. Intervento chirurgico maggiore (secondo la definizione dello sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. La chirurgia locale di lesioni isolate per intenti palliativi è accettabile,
11. Storia di trapianto d’organo allogenico,
12. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o pregressi documentati (comprese malattie infiammatorie intestinali [es. Colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione di diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]).
13. Malattie intercorrenti incontrollate,
14. Storia di carcinomatosi leptomeningea,
15. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening dovrebbero effettuare una risonanza magnetica (preferita) o una CT preferibilmente con mezzo di contrasto IV prima dell'ingresso nello studio,
16. Storia di immunodeficienza primaria attiva,
17. Infezioni attive incluse tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo conosciuto dell'antigene di superficie dell'HBV [HBsAg]), epatite C o virus da immunodeficienza (anticorpi positivi per HIV 1/2). Sono eleggibili i pazienti con infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anticorpi anti-epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono ammissibili solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per HCV RNA.
18. Uso attuale o passato di farmaci immunosoppressivi entro i 14 giorni precedenti la prima dose di durvalumab.
19. Somministrazione di vaccini vivi attenuati nei 30 giorni precedenti la prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non dovrebbero ricevere vaccino vivo mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP;
20. Pazienti donne in gravidanza o in allattamento o pazienti maschi/femmine in età fertile che non sono disposti ad utilizzare uno strumento anticoncezionale efficace dallo screening a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab,
21. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio,
22. Soggetti con ECOG performance status of 0-1 -3-4 devono essere esclusi
23. Valutazione dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio e/o è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Radiological response rate according to RECIST 1.1 criteria among all evaluable patients. |
| Tasso di risposta radiologica secondo i criteri RECIST 1.1 tra tutti i pazienti valutabili. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients will have scans done every 8 weeks for the first 24 weeks, and then every 12 weeks thereafter (relative to the date of inclusion) until confirmed PD. |
| I pazienti eseguiranno scansioni ogni 8 settimane per le prime 24 settimane e successivamente ogni 12 settimane (relativamente alla data dell'inclusione) fino alla conferma della PD. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy end points include the following:
a) Radiological response rate according to iRECIST criteria among all
evaluable patients,
b) Progression free survival, defined as time since radiological baseline
evaluation to time of PD as defined in protocol section 9.1.2 ,
c) Overall survival, defined as time since inclusion in the study to time of
death
d) Duration of radiological response, as defined as time since achievement of a
radiological response according to the RECIST 1.1 criteria to PD,
e) Overall survival rate % after 6 months, defined as the % of patients alive
after 6 months among all patients included,
f) Quality of life as determined according to the FACT-Bladder questionnaire
(FACT-Bl v 4). |
Gli endpoint secondari di efficacia includono:
a) Tasso di risposta radiologica secondo i criteri RECIST 1.1 tra tutti i pazienti valutabili
b) Sopravvivenza libera da progressione, definite come intervallo di tempo tra la valutazione radiologica al basale e la progressione di malattia come definite nella sezione 9.1.1 del protocollo
c) Sopravvivenza globale, definita come tempo trascorso dall'arruolamento nello studio fino al momento del decesso
d) Durata della risposta radiologica, definita come tempo dal raggiungimento di una risposta radiologica secondo i criteri RECIST 1.1 alla PD
e) Percentuale di sopravvivenza globale dopo 6 mesi, definita come la percentuale di pazienti vivi dopo 6 mesi tra tutti i pazienti inclusi,
f) Qualità della vita determinata secondo il questionario FACT-Bladder (FACT-Bl v 4) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
I pazienti eseguiranno scansioni ogni 8 settimane per le prime 24 settimane e successivamente ogni 12 settimane (relativamente alla data dell'inclusione) fino alla conferma della PD.
OS - Patient level: Assessments midway through Cycles 1, 2 and 3: days 14 of C1, 2 and 3 during treatment period and every 12w post IP discontinuation until the end of the study (24 months) or ICF withdrawn. |
I pazienti eseguiranno scansioni ogni 8 settimane per le prime 24 settimane e successivamente ogni 12 settimane (relativamente alla data dell'inclusione) fino alla conferma della PD.
OS - Livello del paziente: valutazioni a metà strada tra i cicli 1, 2 e 3: giorni 14 di C1, 2 e 3 durante il periodo di trattamento e ogni 12w dopo sospensione dell'IP fino alla fine dello studio (24 mesi) o ICF ritirato. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life |
| Qualità della vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Prospettico, multicentrico, in aperto, a singolo braccio, in due fasi |
| Prospective, multi-center, open-label, single-arm, two- step |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 24 months after last infusion |
| 24 mesi dall'ultima infusione |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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