| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable and/or metastatic breast cancer that is human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low |
| Cáncer de mama irresecable o metastásico (o ambos) con expresión baja del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced-stage breast cancer |
| Cáncer de mama en etapa avanzada |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the progression-free survival (PFS) benefit of DS-8201a to physician’s choice in HER2-low, hormone receptor (HR)-positive breast cancer, based on blinded independent central review (BICR). |
| Comparar el beneficio en la supervivencia sin progresión (SSP) de DS-8201a en comparación con la elección del médico en el cáncer de mama con receptores hormonales y con expresión baja de HER2, en función de una revisión central independiente enmascarada (RCIE) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To investigate the efficacy of DS-8201a compared to physician’s choice on the following parameters:
- PFS in HR-positive subjects, based on Investigator assessment
- Overall survival (OS) in HR-positive subjects
- Confirmed objective response rate (ORR), based on BICR and Investigator assessment in HR-positive subjects
- Duration of response (DoR), based on BICR and Investigator assessment in HR-positive subjects
- PFS, OS, ORR, and DoR in all subjects, regardless of HR status.
• To determine pharmacokinetics (PK) of DS-8201a
• To evaluate safety of DS-8201a compared to physician’s choice of treatment
• To evaluate Health Economics and Outcomes Research (HEOR) endpoints for DS-8201a compared to physician’s choice |
Investigar la eficacia de DS-8201a en comparación con la elección del médico en los siguientes parámetros:
SSP en los sujetos con HR, basándose en la evaluación del investigador
Supervivencia general (SG) en los sujetos con HR
Tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada, basándose en la RCIE y en la evaluación del investigador en sujetos con expresión de HR
Duración de la respuesta (DdR), basándose en la RCIE y en la evaluación del investigador en sujetos con expresión de HR
SSP, SG, TRO y DdR en todos los sujetos, independientemente del estado de HR.
• Determinar la farmacocinética (FC) de DS-8201a
• Evaluar la seguridad de DS-8201a en comparación con el tratamiento elegido por el médico
• Evaluar los criterios de valoración de la Investigación de la economía y los resultados sanitarios (Health Economics and Outcomes Research, HEOR) para DS-8201a en comparación con el tratamiento elegido por el médico |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Men or women ≥18 years old. (Please follow local regulatory requirements if the legal age of consent for study participation is >18 years old.)
• Pathologically documented breast cancer that:
- Is unresectable or metastatic.
- Has a history of low HER2 expression, defined as IHC 2+/ISH- or IHC 1+ (ISH- or untested).
- Is assessed as low HER2 expression, defined as IHC 2+/ISH- or IHC 1+ according to American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists (ASCO-CAP) 2018 guidelines (adapted by Daiichi Sankyo Inc. and Ventana – please see the study laboratory manual for details) evaluated at a central laboratory.
- Is HR-positive or HR-negative. After ~60 HR-negative subjects are enrolled, further enrollment will be limited to only subjects who are HR-positive (either estrogen receptor positive or progesterone receptor positive per ASCO-CAP 2018 guidelines (adapted by Daiichi Sankyo Inc. and Ventana – please see the study laboratory manual for details)
- Is documented refractory to endocrine therapy, defined as having progressed on at least 1 endocrine therapy and determined by the Investigator that subject would no longer benefit from further treatment from endocrine therapy.
- If HR-positive, has or has not been treated with a CDK4/6 inhibitor. After ~240 HR-positive subjects have been enrolled who have not had prior therapy with a CDK4/6 inhibitor, further enrollment of HR-positive subjects will be limited to subjects who have had prior therapy with a CDK4/6 inhibitor.
- Has been treated with at least 1 and at most 2 prior lines of chemotherapy in the metastatic setting. If recurrence occurred within 6 months of adjuvant chemotherapy, adjuvant therapy would count as 1 line of chemotherapy.
- Was never previously HER2-positive (IHC 3+ or ISH+) on prior pathology testing (per ASCO-CAP 2018 guidelines [adapted by Daiichi Sankyo Inc. and Ventana – please see the study laboratory manual for details]).
- Was never previously treated with anti-HER2 therapy.
• Documented radiologic progression (during or after most recent treatment).
• Must have an adequate archival tumor sample available for assessment of HER2 status by central laboratory (based on
most recent available tumor tissue sample). If archival tissue is not available, a fresh biopsy is required.
• All subjects must have a recent tumor sample after the most recent treatment regimen or agree to undergo a tissue biopsy
prior to randomization.
• Presence of at least 1 measurable lesion based on computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI), per
modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) version 1.1
• Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥50%
• Adequate renal function, defined as:
- Creatinine clearance ≥30 mL/min, as calculated using the Cockcroft-Gault equation
• Adequate hepatic function, defined as:
- Aspartate aminotransferase (AST)/ alanine aminotransferase (ALT) ≤5 × upper limit of normal (ULN)
- Total bilirubin ≤1.5 × ULN) if no liver metastases or <3 × ULN in the presence of documented Gilbert’s syndrome (unconjugated hyperbilirubinemia) or liver metastases at baseline
• Males and females of reproductive/childbearing potential must agree to follow instructions for method(s) of contraception |
• Hombres o mujeres ≥ 18 años de edad. (Deben respetarse los requisitos legales locales si la edad legal de consentimiento para la participación en el estudio es > 18 años).
• Cáncer de mama confirmado anatomopatológicamente que:
sea irresecable o metastásico
presente antecedentes de expresión baja de HER2, definida como IHQ 2+/HIS- o IHQ 1+ (HIS- o sin tal prueba)
presente expresión baja de HER2, lo que se define como IHQ 2+/HIS- o IHQ 1+ según las directrices de la Asociación Estadounidense de Oncología Clínica - Colegio Estadounidense de Anatomopatólogos (American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists, ASCO-CAP) de 2018 (adaptadas por Daiichi Sankyo Inc. y Ventana; véase el manual de laboratorio del estudio para obtener más información) evaluada en un laboratorio central
presente expresión de HR o no Después de la inscripción de ~60 sujetos sin expresión de HR, la inscripción a partir de entonces se limitará únicamente a sujetos con expresión de los HR (ya sea expresión de los receptores estrogénicos o progesterogénicos conforme a las directrices de ASCO-CAP de 2018 [adaptadas por Daiichi Sankyo Inc. y Ventana; véase el manual de laboratorio del estudio para obtener más información])
Se documentará la resistencia a la hormonoterapia, que se define como haber progresado con, al menos, 1 hormonoterapia y que el investigador determine que el sujeto ya no podría beneficiarse de continuar dicha terapia.
Si presenta expresión de HR, si ha recibido o no tratamiento con un inhibidor de CDK 4/6. Después de la inscripción de ~240 sujetos con expresión de HR que no hayan recibido tratamiento anterior con un inhibidor CDK 4/6, la inscripción posterior de sujetos con expresión de HR se limitará a los sujetos que hayan recibido tratamiento anterior con un inhibidor CDK 4/6.
Ha recibido tratamiento con al menos 1 y como máximo 2 líneas de quimioterapia anterior en el marco metastásico. Si la recidiva se produjo en los 6 meses anteriores a recibir la quimioterapia complementaria, tal tratamiento complementario se consideraría 1 línea de quimioterapia.
No haber presentado nunca con anterioridad expresión de HER2 (IHQ 3+ ni HIS+) en las pruebas de anatomopatología anteriores (conforme a las directrices de ASCO-CAP de 2018 [adaptadas por Daiichi Sankyo Inc. y Ventana; véase el manual de laboratorio del estudio para obtener más información]).
No haber recibido tratamiento anterior contra HER2.
• Progresión radiológica documentada (durante o después del tratamiento más reciente).
• Los pacientes deben disponer de una muestra tumoral de archivo adecuada para la evaluación del estado de HER2 por parte del laboratorio central (basándose en la muestra de tejido tumoral más reciente de la que se disponga). Si no se dispone de una muestra de archivo, es necesario obtener una biopsia fresca.
• Todos los sujetos deben disponer de una muestra tumoral reciente después del tratamiento más reciente o aceptar someterse a una biopsia tisular antes de la aleatorización.
• Presencia de al menos una lesión mensurable por tomografía computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM), de acuerdo con la versión 1.1 de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos modificados (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECISTm).
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %
• Función renal adecuada, definida como:
Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Función hepática adecuada, definida como:
Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN si no hay metástasis hepáticas o < 3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas en el momento inicial
• Los hombres y mujeres en edad reproductiva/fértil deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Ineligible for all 5 of the options in the physician’s choice arm either because of previously receiving treatment in the metastatic setting with the comparator or having a contraindication to treatment
• Has medical history of myocardial infarction within 6 months before randomization
• Has history of symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association Class II to IV)
• Has corrected QT interval (QTc) prolongation to >470 ms (females) or >450 ms (male) based on average of Screening triplicate 12-lead electrocardiograms (ECGs)
• Has a history of (noninfectious) interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis that required steroids, has current ILD/pneumonitis, or where suspected ILD/pneumonitis cannot be ruled out by imaging at Screening.
• Has spinal cord compression or clinically active central nervous system metastases, defined as untreated or symptomatic, or requiring therapy with corticosteroids or anticonvulsants to control associated symptoms.
- Subjects with treated brain metastases that are no longer symptomatic and who require no treatment with corticosteroids or anticonvulsants may be included in the study if they have recovered from the acute toxic effect of radiotherapy. A minimum of 2 weeks must have elapsed between the end of whole brain radiotherapy and study enrollment. |
• Paciente que no es idóneo para ninguna de las 5 opciones en el grupo de tratamiento elegido por el médico, ya sea debido a que ha recibido con anterioridad tratamiento en el marco metastásico con el fármaco de comparación o porque presenta una contraindicación al tratamiento
• Presenta antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Presenta antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clases de II a IV de la New York Heart Association)
• Presenta prolongación del intervalo QT corregido (QTc) > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (varones) según el valor promedio del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones por triplicado realizado para la selección
• Presenta antecedentes de neumopatía intersticial (NPI) (no infecciosa) /neumonitis que exigió tratamiento con corticosteroides, presenta NPI/neumonitis en curso o en el caso de que no pueda descartarse la sospecha de NPI/neumonitis mediante diagnóstico por imágenes durante la selección
• Sufre compresión de la médula espinal o presenta metástasis clínicamente activas en el sistema nervioso central (SNC), lo que se define como no tratadas o sintomáticas, o que requieren tratamiento con corticosteroides y anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados
Puede incluirse en el estudio a sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no produzcan síntomas y que no requieran tratamiento con corticosteroides ni anticonvulsivos, si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia Deberán haber transcurrido al menos 2 semanas entre el final de la radioterapia de cerebro completo y la inscripción en el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS, based on BICR |
| SSP, basada en la RCIE |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analyses for PFS will be performed when ~318 PFS events per BICR are observed in the HR-positive population, which is expected to occur in ~16 months. |
| Los análisis principales de la SSP se realizarán cuando se hayan observado ~318 acontecimientos de SSP según la RCIE en la población con expresión de HR, lo cual se prevé que ocurra en ~16 meses. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• PFS, based on Investigator assessment
• OS
• Confirmed ORR, based on BICR and Investigator assessment
• DoR, based on BICR and Investigator assessment |
SSP, basándose en la evaluación del investigador
• SG
• TRO, basándose en la RCIE y en la evaluación del investigador
• DdR, basándose en la RCIE y en la evaluación del investigador |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The end of the study hypothesis-testing period is defined as the date when approximately 318 PFS events per BICR have been observed in the HR-positive population. |
| El final del período de comprobación de la hipótesis del estudio se define como la fecha en la que se hayan observado aproximadamente 318 acontecimientos de SSP conforme a la RCIE en la población con expresión de HR. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study hypothesis-testing period is defined as the date when approximately 318 PFS events per BICR have been observed in the HR-positive population. The study closure is defined as the date when the last subject discontinues study treatment and applicable follow-up occurs, or the study is ended by the Sponsor. |
| El final del período de comprobación de la hipótesis del estudio se define como la fecha en la que se hayan observado aproximadamente 318 acontecimientos de SSP conforme a la RCIE en la población con expresión de HR. El cierre del estudio se define como la fecha en que el último sujeto interrumpe el tratamiento del estudio y se realiza el seguimiento correspondiente, o el promotor finaliza el estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 49 |
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