| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Hyperoxaluria |
| hiperoxaluria primaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Primary hyperoxaluria is where the liver overproduces oxalate. As a result calcium-oxalate crystals form in the urinary system and lead to the formation of kidney stones and impaired kidney function. |
| Hiperoxaluria primaria es donde el hígado produce oxalato en exceso. Por eso, se forman cristales de oxalato de calcio en el sistema urinario producen de cálculos renales y función renal alterada |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020703 |
| E.1.2 | Term | Hyperoxaluria |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of DCR PHXC in reducing urinary oxalate burden in patients with PH (types 1 and 2) |
| Evaluar la eficacia de DCR-PHXC para reducir la carga de oxalato en orina en pacientes con HP (tipos 1 y 2). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate the effect of DCR-PHXC on urinary oxalate-to-creatinine ratio in patients with PH (types 1 and 2)
2.To identify the proportion of participants with normalized or near-normalized Uox
3.To identify the change in relative risk of participants for end-stage renal disease (ESRD)
4.To assess the efficacy of DCR PHXC in reducing Uox burden in patients with PH (types 1 and 2) over 6 months
5.To evaluate the effect of DCR-PHXC on plasma oxalate in patients with PH (types 1 and 2)
6.To assess the safety of DCR PHXC in patients with PH (types 1 and 2)
7.To characterize the PK of DCR PHXC in patients with PH (types 1 and 2)
Exploratory:
1. To evaluate the effect of DCR PHXC on:
a) stone burden in patients with PH (types 1 and 2)
b) estimated glomerular filtration rate (eGFR)
c) Quality of Life Assessments in patients with PH (types 1 and 2)
2. To evaluate the pharmacoeconomics/health care utilization of patients with PH (types 1 and 2) |
1. Evaluar el efecto de DCR-PHXC en el cociente de oxalato-creatinina en orina en pacientes con HP (tipos 1 y 2)
2. Identificar la proporción de participantes con oxO normalizado o casi normalizado
3. Identificar el cambio en el riesgo relativo de los participantes de sufrir enfermedad renal terminal (ERT)
4. Evaluar la eficacia de DCR-PHXC para reducir la carga de oxO en pacientes con HP (tipos 1 y 2) durante 6 meses.
5. Evaluar el efecto de DCR-PHXC en el oxalato en plasma en pacientes con HP (tipos 1 y 2).
6. Evaluar la seguridad de DCR-PHXC en pacientes con HP (tipos 1 y 2)
7. Caracterizar la FC de DCR-PHXC en pacientes con HP (tipos 1 y 2) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible to participate in this study, an individual must meet all of the following criteria:
Age
1.At least 6 years of age, at the time of signing the informed consent/assent.
Type of Participant and Disease Characteristics
2.Documented diagnosis of PH1 or PH2, confirmed by genotyping (historically available genotype information is acceptable for study eligibility)
3.24-hour Uox excretion ≥ 0.7 mmol (≥ 18 years of age) or ≥ 0.7 mmol per 1.73 m2 BSA (< 18 years of age) on at least 1 of the 2 assessments conducted in the screening period, with less than 30% variation between measurements. Individuals who do not achieve a less than 30% variation between the 2 Uox screening values may undergo a second round of urine collection. An extra 7 calendar days may be added to the screening window for participants to complete a second round of urine collection. Should potential participants again fail to achieve the within-30% variation, they will be excluded from participation.
4.Estimated GFR at screening ≥ 30 mL/min normalized to 1.73 m2 BSA calculated using the Modification of Diet in Renal Disease formula in participants aged > 16 years), or the formula by Schwartz in participants aged 6 to 16 years (Levey et al., 1999; Schwartz et al., 2009; National Kidney Foundation, 2002)
Sex
5.Male or female
Male participants:
A male participant with a female partner of childbearing potential must agree to use contraception, as detailed in Section 10.4.2, during the treatment period and for at least 12 weeks after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period.
Female participants:
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Section 10.4.1), not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Section 10.4.1
OR
A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Section 10.4.2 during the treatment period and for at least 12 weeks after the last dose of study intervention.
Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
Informed Consent/Assent
6.Participant (and/or participant’s parent or legal guardian if participant is a minor [defined as patient < 18 years of age, or younger than the age of majority, according to local regulations]) is capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
a.Adolescents (12 to < 18 years of age, or older than 12 years but younger than the age of majority, according to local regulations) must be able to provide written assent for participation.
b.For children younger than 12 years of age, assent will be based on local regulations. |
Los candidatos a participar en este estudio deberán satisfacer los siguientes criterios:
Edad
1. Haber cumplido 6 años de edad en la fecha de firma del consentimiento/asentimiento informado.
Tipo de participante y características de su enfermedad
2. Diagnóstico documentado de HP tipo 1 o tipo 2, confirmado por genotipificación (para determinar la idoneidad de participantes para el estudio, se aceptará información genotípica histórica)
3. Excreción de oxO de 24 horas ≥0,7 mmol (≥18 años de edad) o ≥0,7 mmol por 1,73 m2 de ASC (menores de 18 años de edad) en al menos 1 de las 2 evaluaciones realizadas en el periodo de selección, con una variación inferior al 30 % entre ambas mediciones. Los pacientes que no alcancen una variación inferior al 30 % entre los dos valores de oxO para selección podrán someterse a una segunda recogida de orina. El periodo de selección se podrá prorrogar 7 días para permitir a los participantes completar la segunda ronda de muestras de orina. En caso de que los participantes potenciales no alcancen valores con una variación inferior al 30 % quedarán excluidos del ensayo.
4. TFG estimada en la selección ≥30 ml/min normalizada a 1,73 m2 de ASC calculada según la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) en participantes mayores de 16 años de edad, o la fórmula de Schwartz en participantes de edad comprendida entre los 6 y los 16 años (Levey et al., 1999; Schwartz et al., 2009; National Kidney Foundation, 2002)
Sexo
5. Hombre o mujer
Participantes varones:
Los participantes varones con pareja femenina en edad fértil deberán acceder a utilizar un método anticonceptivo, según se detalla en la sección 10.4.2, durante el periodo de tratamiento, más un mínimo de 12 semanas a partir de la última dosis del estudio, y abstenerse de donar semen en el mismo periodo.
Participantes femeninas:
Las participantes femeninas podrán participar en el estudio siempre y cuando no estén embarazadas (ver sección 10.4.1) ni en periodo de lactancia, y si se da por lo menos una de las condiciones siguientes:
no estar en edad fértil (MEF), según se define en la sección 10.4.1
O
estando en edad fértil, acceder a seguir las pautas de anticoncepción expuestas en la sección 10.4.2 durante el periodo de tratamiento más un mínimo de 12 semanas a partir de la última dosis del estudio.
El uso de anticonceptivos tanto por hombres como por mujeres deberá cumplir las normativas locales en cuanto a métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos.
Consentimiento/asentimiento informado
6. El participante (y/o el padre, la madre o el tutor legal del participante en caso de menores de edad [definido como menor de 18 años o que no ha alcanzado la mayoría de edad estipulada en las normativas locales]) es capaz de firmar su consentimiento informado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones que se enumeran en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.
a. Los adolescentes (de 12 a 17 años de edad, ambas inclusive, o mayores de 12 años que no hayan alcanzado la mayoría de edad de acuerdo con las normativas locales) deberán ser capaces de dar su asentimiento por escrito.
b. En el caso de menores de 12 años de edad, el asentimiento se atendrá a las normativas locales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
An individual who meets any of the following criteria will be excluded from participation in this study:
Medical Conditions
1. Prior renal or hepatic transplantation; or planned transplantation within the study period
2. Currently receiving dialysis or anticipating requirement for dialysis during the study period
3. Documented evidence of clinical manifestations of systemic oxalosis
4. Presence of any condition or comorbidities that would interfere with study compliance or data interpretation or potentially impact patient safety including, but not restricted to:
a.severe intercurrent illness
b.known causes of active liver disease/injury or transaminase elevation (e.g., alcoholic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease/steatohepatitis)
c.physician concerns about intake of drugs of abuse or excessive alcohol intake, or history of excessive alcohol intake in the 2 years prior to enrollment (defined as ≥ 21 units of alcohol per week in men and ≥ 14 units of alcohol per week in women; where a “unit” of alcohol is equivalent to a 12-ounce beer, 4-ounce glass of wine, or 1 ounce shot of hard liquor)
d.History of serious mental illness that includes, but is not limited to, schizophrenia, bipolar disorder, or severe depression requiring hospitalization or pharmacological intervention
e.Clinically relevant history or presence of cardiovascular, respiratory, gastrointestinal, hematological, lymphatic, neurological, musculoskeletal, genitourinary, immunological diseases, including dermatological including rash, severe eczema or dermatitis, or connective tissue diseases or disorders
Prior/Concomitant Therapy
5. Routine or chronic use of more than 3 grams of acetaminophen/paracetamol daily
6. Use of an RNA interference (RNAi) drug within the last 6 months
7. History of one or more of the following reactions to an oligonucleotide-based therapy:
a. Severe thrombocytopenia (platelet count ≤ 100,000/µL)
b. Hepatotoxicity, defined as alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 3 times the upper limit of normal (ULN) and total bilirubin > 2 × ULN or international normalized ratio (INR) >1.5
c. Severe flu-like symptoms leading to discontinuation of therapy
d. Localized skin reaction from the injection (graded severe) leading to discontinuation of therapy
e. Coagulopathy/clinically significant prolongation of clotting time
8. Participants receiving pyridoxine must have been at a stable dose for at least 4 weeks prior to Day 1 and must be willing to remain on the same stable dose throughout the study.
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
9. Participation in any clinical study in which they received an investigational medicinal product (IMP) within 4 months before Screening
a. For IMPs with the potential to reduce urine and/or plasma oxalate concentrations, these concentrations must have returned to historical baseline levels prior to Screening
Diagnostic assessments
10. Liver function test abnormalities: ALT and/or AST >1.5 × ULN for age and gender
11. Positive screening for hepatitis B surface antigen (HBsAg), anti-hepatitis C virus (HCV) antibodies, or anti-human immunodeficiency virus (HIV) 1 and 2 antibodies. If participant has been tested in the past 3 months, medical record documentation of this testing can be used for screening.
12. Positive urine drug screen (to include at minimum: amphetamines, barbiturates, cocaine, opiates, and benzodiazepines). Urine drug screening is not required in participants ≤ 12 years of age.
Other Exclusions
13. Known hypersensitivity to DCR PHXC
14. Inability or unwillingness to comply with the specified study procedures, including collection of 24-hour urine samples, and the lifestyle considerations detailed in Section 5.3 |
Cualquier persona que cumpla alguno de los siguientes criterios quedará excluida de la participación en este estudio:
Trastornos médicos
1. Trasplante renal o hepático previo o programando dentro del periodo del estudio
2. Diálisis actual o previsión de necesidad de diálisis durante el periodo del estudio
3. Evidencia documentada de manifestaciones clínicas de oxalosis sistémica
4. Presencia de cualquier trastorno o comorbilidad que pueda interferir con el cumplimiento de los requisitos o la interpretación de datos del estudio, o afectar potencialmente a la seguridad del paciente, tales como:
a. enfermedad intercurrente grave
b. causas conocidas de enfermedad o lesión hepática activa o elevación de las transaminasas (por ejemplo hepatopatía alcohólica, hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica)
c. dudas del médico sobre el uso de drogas adictivas o ingestión excesiva de alcohol, o historial de ingestión excesiva de alcohol en los 2 años previos a la inserción en el estudio (definida como ≥ 21 unidades de alcohol a la semana en hombres y ≥ 14 en mujeres, donde una "unidad" de alcohol equivale a 360 ml de cerveza, 120 ml de vino o 30 ml de bebidas de alta graduación alcohólica, como coñac, ginebra etc.)
d. historial de trastornos psiquiátricos graves, incluyendo, sin carácter exclusivo, esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión grave que requiera hospitalización o intervención farmacológica
e. Historial clínicamente relevante o presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, gastrointestinales, hematológicos, linfáticos, neurológicos, musculoesqueléticos, genitourinarios o inmunológicos, así como dermatológicos, tales como erupciones, eczema o dermatitis graves, y desórdenes o trastornos del tejido conectivo
Tratamientos previos o concomitantes
5. Uso rutinario o crónico de más de 3 gramos diarios de acetaminofén o paracetamol
6. Uso de medicamentos basados en ARN de interferencia en los últimos 6 meses
7. Historial de una o más de las siguientes reacciones a un tratamiento basado en oligonucleótidos:
a. Trombocitopenia grave (recuento de plaquetas ≤ 100.000/µL)
b. Hepatotoxicidad, definida como alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total > 2 x LSN o cociente normalizado internacional (INR) > 1,5
c. Síntomas gripales intensos que den lugar a la interrupción del tratamiento
d. Reacción cutánea local a la inyección (con clasificación de grave) que dé lugar a la interrupción del tratamiento
e. Coagulopatía o prolongación clínicamente significativa del tiempo de coagulación
8. Los participantes con tratamiento de piridoxina deberán estar tomando una dosis estable durante un mínimo de 4 semanas antes del Día 1 y estar dispuestos a mantener esa misma dosis a lo largo del periodo del estudio.
Experiencia previa o concurrente de estudios clínicos
9. Participación en cualquier estudio clínico en el que hayan recibido un medicamento en fase de investigación en los 4 meses anteriores a la selección
a. En el caso de un medicamento en fase de investigación con potencial de reducir la concentración de oxalato en orina y/o plasma, dichas concentraciones deberán haber vuelto a los niveles basales del paciente antes de la selección.
Evaluaciones diagnósticas
10. Anomalías en las pruebas de función hepática: ALT y/o AST >1,5 × LSN según edad y sexo
11. Resultado positivo para el antígeno de hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o anticuerpos 1 y 2 contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Si las pruebas se han realizado en los últimos 3 meses, se podrá utilizar la documentación de la historia clínica de esas pruebas.
12. Resultados positivos en pruebas de detección de drogas en orina que incluyan, como mínimo, anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos y benzodiacepinas. Las pruebas de detección de drogas en orina no son obligatorias en participantes ≤ 12 años de edad.
Otras exclusiones
13. Hipersensibilidad conocida al DCR PHXC
14. Incapacidad o reticencia a cumplir con los procedimientos establecidos en el estudio, como la recogida de muestras de orina durante 24 horas y los requisitos relacionados con el estilo de vida que se detallan en la sección 5.3 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time-weighted standardized (TWS) area under the curve (AUC) from Day 90 to Day 180, based on percent change from Baseline in 24-hour Uox |
| El área bajo la curva (ABC) estandarizada ponderada en el tiempo desde el día 90 hasta el día 180, basándose en el cambio porcentual desde el inicio en el oxO de 24 horas. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| An interim analysis will be conducted upon completion of two-thirds of the participants for the purpose of re-evaluation of sample size or stopping the trial for efficacy. The O’Brien-Fleming boundaries will be used for this analysis, no futility boundaries will be utilized. The interim unblinded analysis will be performed by an independent statistician other than the person responsible for the primary analysis of this study and treatment codes will be revealed to that party only. |
| Una vez concluido el estudio, en dos tercios de los participantes se realizará un análisis provisional con el objeto de reevaluar el tamaño muestral o interrumpir el ensayo por razones de eficacia. Para este análisis se aplicarán los límites de O’Brien-Fleming; no se aplicarán límites de futilidad. El análisis provisional desenmascarado será realizado por un estadístico independiente, diferente de la persona responsable del análisis principal de este estudio, y los códigos de tratamiento se revelarán exclusivamente a aquél. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. TWS AUC of 24-hour urinary oxalate-to-creatinine ratio from Day 90 to Day 180, based on percent change from Baseline
2. The proportion of participants with a 24 hour Uox level < 0.46 mmol/24 hours or ≥ 0.46 - < 0.60 mmol/24 hours (adjusted per 1.73 m2 BSA in participants aged < 18 years) on at least 2 consecutive visits, beginning with Day 90
3. Change from Baseline to Day 180 in the proportion of participants with 24-hour Uox levels in each of 4 quartile ranges (< 1.1 mmol, 1.1 to < 1.6 mmol, 1.6 to ≤ 2.4 mmol, and > 2.4 mmol/24 hours [values adjusted per 1.73 m2 body surface area (BSA) in participants aged < 18 years])
4. TWS AUC of 24-hour Uox from Day 1 to Day 180, based on percent change from Baseline
5. TWS AUC of plasma oxalate from Day 90 to Day 180, based on percent change from Baseline
6. Adverse events (AE) and SAEs; change from Baseline in 12 lead ECG, physical examination findings, vital signs, and clinical laboratory tests
7. Population and individual PK parameters for DCR PHXC
Exploratory endpoints:
1. Change from Baseline to Day 180 in the mass of kidney stones identified via kidney ultrasound and in the number of stone events over a 6-month period.
2. Change from Baseline to Day 180 in eGFR
3. Change from Baseline to Day 180 in the Short Form (36) Health Survey (SF-36), and EQ 5D-5L in adults; and in the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL™) in children
4. Change from Baseline to Day 180 in Quality-adjusted Life Years (QALY) |
1. El ABC estandarizada ponderada en el tiempo del cociente de oxalato-creatinina en orina desde el día 90 hasta el día 180, basándose en el cambio porcentual desde el inicio
2. La proporción de participantes con un nivel de oxO de 24 horas
<0,46 mmol/24 horas o ≥0,46 - <0,60 mmol/24 horas (ajustado por 1,73 m2 de ASC en participantes <18 años) en al menos 2 visitas consecutivas, a partir del día 90
3. El cambio desde el inicio hasta el día 180 en la proporción de participantes con niveles de oxO de 24 horas en cada uno de los 4 rangos cuartiles (<1,1 mmol, 1,1 a <1,6 mmol, 1,6 a ≤2,4 mmol y >2,4 mmol/24 horas (valores ajustados por 1,73 m2 de área de superficie corporal [ASC] en participantes <18 años)
4. El ABC estandarizada ponderada en el tiempo de oxO de 24 horas desde el día 1 hasta el día 180, basándose en el cambio porcentual desde el inicio
5. El ABC estandarizada ponderada en el tiempo del oxalato en plasma desde el día 90 hasta el día 180, basándose en el cambio porcentual desde el inicio
6. Los acontecimientos adversos (AA) y los acontecimientos adversos graves (AAG) , el cambio desde el inicio en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, los hallazgos en la exploración física, las constantes vitales y los resultados de los análisis de laboratorio clínico
7. Parámetors FC poblacionales e individuales del DCR-PHXC
Objetivos exploratorios
1. El cambio desde el inicio hasta el día 180 en la masa de cálculos renales identificada mediante ecografía renal y en el número de acontecimientos de litiasis durante un período de 6 meses
2. El cambio desde el inicio hasta el día 180 en la TFGe
3. El cambio desde el inicio hasta el día 180 en el cuestionario de salud abreviado (Short Form (36) Health Survey SF-36), en el EQ-5D-5L para adultos y en el inventario de calidad de vida pediátrica (Pediatric Quality of Life Inventory, PedsQL™) para niños
4. El cambio desde el inicio hasta el día 180 en los años de vida ajustados por calidad (QALY) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| An interim analysis will be conducted upon completion of two-thirds of the participants for the purpose of re-evaluation of sample size or stopping the trial for efficacy. The O’Brien-Fleming boundaries will be used for this analysis, no futility boundaries will be utilized. The interim unblinded analysis will be performed by an independent statistician other than the person responsible for the primary analysis of this study and treatment codes will be revealed to that party only. |
| Una vez concluido el estudio, en dos tercios de los participantes se realizará un análisis provisional con el objeto de reevaluar el tamaño muestral o interrumpir el ensayo por razones de eficacia. Para este análisis se aplicarán los límites de O’Brien-Fleming; no se aplicarán límites de futilidad. El análisis provisional desenmascarado será realizado por un estadístico independiente, diferente de la persona responsable del análisis principal de este estudio, y los códigos de tratamiento se revelarán exclusivamente a aquél. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as completion of the last visit or procedure shown in the SoA in the trial globally. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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