| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Hyperoxaluria |
| Iperossaluria primaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Primary hyperoxaluria is where the liver overproduces oxalate. As a result calcium-oxalate crystals form in the urinary system and lead to the formation of kidney stones and impaired kidney function. |
| Iperossaluria primaria è dove fegato produce eccesso di ossalato.Nel sistema urinario si formano cristalli di ossalato di calcio e portano formazion calcoli renali e compromissione funzionalità renale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020703 |
| E.1.2 | Term | Hyperoxaluria |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of DCR-PHXC in reducing urinary oxalate burden in patients with PH (types 1 and 2) |
| Valutare l’efficacia di DCR-PHXC nel ridurre il carico di ossalati urinari nei pazienti con PH (di tipo 1 e 2) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate the effect of DCR-PHXC on urinary oxalate-to-creatinine ratio in patients with PH (types 1 and 2)
2.To identify the proportion of participants with normalized or near-normalized Uox
3.To identify the change in relative risk of participants for end-stage renal disease (ESRD)
4.To assess the efficacy of DCR-PHXC in reducing Uox burden in patients with PH (types 1 and 2) over 6 months
5.To evaluate the effect of DCR-PHXC on plasma oxalate in patients with PH (types 1 and 2)
6.To assess the safety of DCR-PHXC in patients with PH (types 1 and 2)
7.To characterize the PK of DCR-PHXC in patients with PH (types 1 and 2)
Exploratory:
1. To evaluate the effect of DCR PHXC on:
a) stone burden in patients with PH (types 1 and 2)
b) estimated glomerular filtration rate (eGFR)
c) Quality of Life Assessments in patients with PH (types 1 and 2)
2. To evaluate the pharmacoeconomics/health care utilization of patients with PH (types 1 and 2) |
1. Valutare l’efficacia di DCR-PHXC nel ridurre il rapporto tra ossalati urinari e creatinina in pazienti con PH (di tipo 1 e 2)
2. Determinare la percentuale di partecipanti con valori Uox normalizzati
3. Determinare la variazione nel rischio relativo di malattia renale allo stadio terminale (ESRD)
4. Valutare l’efficacia di DCR-PHXC nel ridurre il carico di Uox in pazienti con PH (di tipo 1 e 2) in 6 mesi
5. Valutare l’effetto di DCR-PHXC sull’ossalato plasmatico in pazienti con PH (di tipo 1 e 2)
6. Valutare la sicurezza di DCR-PHXC in pazienti con PH (di tipo 1 e 2)
7. Caratterizzare la PK di DCR-PHXC in pazienti con PH (di tipo 1 e 2)
Esplorativi:
1. Valutare l’effetto di DCR PHXC su: a) numero di calcoli renali in pazienti con PH (di tipo 1 e 2); b) stima della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR); c) valutazioni della qualità della vita in pazienti con PH (di tipo 1 e 2)
2. Valutare la farmacoeconomia / il ricorso a cure sanitarie dei pazienti con PH (di tipo 1 e 2) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible to participate in this study, an individual must meet all of the following criteria:
Age
1.At least 6 years of age, at the time of signing the informed consent/assent.
Type of Participant and Disease Characteristics
2.Documented diagnosis of PH1 or PH2, confirmed by genotyping (historically available genotype information is acceptable for study eligibility)
3.24-hour Uox excretion >= 0.7 mmol (>= 18 years of age) or >= 0.7 mmol per 1.73 m2 BSA (< 18 years of age) on at least 1 of the 2 assessments conducted in the screening period, with less than 30% variation between measurements. Individuals who do not achieve a less than 30% variation between the 2 Uox screening values may undergo a second round of urine collection. An extra 7 calendar days may be added to the screening window for participants to complete a second round of urine collection. Should potential participants again fail to achieve the within-30% variation, they will be excluded from participation.
4.Estimated GFR at screening >= 30 mL/min normalized to 1.73 m2 BSA calculated using the Modification of Diet in Renal Disease formula in participants aged > 16 years), or the formula by Schwartz in participants aged 6 to 16 years (Levey et al., 1999; Schwartz et al., 2009; National Kidney Foundation, 2002)
Sex
5.Male or female
Male participants:
A male participant with a female partner of childbearing potential must agree to use contraception, as detailed in Section 10.4.2, during the treatment period and for at least 12 weeks after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period.
Female participants:
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Section 10.4.1), not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Section 10.4.1
OR
A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Section 10.4.2 during the treatment period and for at least 12 weeks after the last dose of study intervention.
Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
Informed Consent/Assent
6.Participant (and/or participant’s parent or legal guardian if participant is a minor [defined as patient < 18 years of age, or younger than the age of majority, according to local regulations]) is capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
a.Adolescents (12 to < 18 years of age, or older than 12 years but younger than the age of majority, according to local regulations) must be able to provide written assent for participation.
b.For children younger than 12 years of age, assent will be based on local regulations. |
Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:
Età
1. Almeno 6 anni, al momento della firma del consenso informato/assenso
Tipo di caratteristiche del partecipante e della malattia
2.Diagnosi documentata di PH1 o PH2, confermata mediante genotipizzazione (le informazioni sul genotipo disponibili storicamente sono accettabili per l'ammissibilità allo studio)
3.Escrezione di Uox nelle 24 ore >o=0.7 mmol (>o=18 anni di età) o>o=0.7 mmol per 1,73 m2 BSA (<18 anni di età) su almeno 1 delle 2 valutazioni condotte nel periodo di screening, con variazione inferiore al 30% tra le misure. Gli individui che non raggiungono una variazione inferiore al 30% tra i 2 valori Uox di screening possono essere sottoposti a un secondo ciclo di raccolta delle urine.Alla finestra di screening possono essere aggiunti 7 giorni di calendario in più affinché i partecipanti completino un secondo ciclo di raccolta delle urine.Se i potenziali partecipanti non riescono ancora a raggiungere la variazione entro il 30%, saranno esclusi dalla partecipazione.
4.GFR stimata allo screening >o=30 ml/min normalizzata a 1,73 m2 di BSA calcolata utilizzando la formula di modifica della dieta nelle malattie renali, nei partecipanti di età> 16 anni, o la formula di Schwartz nei partecipanti di età compresa tra 6 e 16 anni (Levey et al ., 1999; Schwartz et al., 2009; National Kidney Foundation, 2002)
Sesso
5. Maschio o femmina
Partecipanti di sesso maschile:
Un partecipante di sesso maschile con una partner femminile in età fertile deve accettare di utilizzare la contraccezione, come descritto nella Sezione 10.4.2, durante il periodo di trattamento e per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose di intervento dello studio e di astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
Partecipanti femminili:
Una partecipante può partecipare se non è incinta (vedere Sezione 10.4.1), non allatta al seno, e almeno una delle seguenti condizioni si applica:
Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nella sezione 10.4.1
O
Un WOCBP che accetta di seguire la guida ai contraccettivi nella Sezione 10.4.2 durante il periodo di trattamento e per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose di intervento nello studio.
L'uso di anticoncezionali da parte di uomini o donne dovrebbe essere coerente con le normative locali in merito ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici.
Consenso informato/assenso
6. Il partecipante (e /o il genitore o tutore legale del partecipante se il partecipante è un minore [definito come paziente <18 anni o più giovane della maggiore età, secondo le normative locali]) è in grado di dare il consenso informato firmato, che include la conformità con i requisiti e le restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
a. Gli adolescenti (di età compresa tra 12 e <18 anni o di età superiore a 12 anni ma inferiore alla maggiore età, secondo le normative locali) devono essere in grado di fornire un assenso scritto per la partecipazione.
b.Per i bambini di età inferiore ai 12 anni, l'assenso sarà basato sui regolamenti locali. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
An individual who meets any of the following criteria will be excluded from participation in this study:
Medical Conditions
1. Prior renal or hepatic transplantation; or planned transplantation within the study period
2. Currently receiving dialysis or anticipating requirement for dialysis during the study period
3. Documented evidence of clinical manifestations of systemic oxalosis
4. Presence of any condition or comorbidities that would interfere with study compliance or data interpretation or potentially impact patient safety including, but not restricted to:
a.severe intercurrent illness
b.known causes of active liver disease/injury or transaminase elevation (e.g., alcoholic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease/steatohepatitis)
c.physician concerns about intake of drugs of abuse or excessive alcohol intake, or history of excessive alcohol intake in the 2 years prior to enrollment (defined as >= 21 units of alcohol per week in men and >= 14 units of alcohol per week in women; where a “unit” of alcohol is equivalent to a 12-ounce beer, 4-ounce glass of wine, or 1 ounce shot of hard liquor)
d.History of serious mental illness that includes, but is not limited to, schizophrenia, bipolar disorder, or severe depression requiring hospitalization or pharmacological intervention
e.Clinically relevant history or presence of cardiovascular, respiratory, gastrointestinal, hematological, lymphatic, neurological, musculoskeletal, genitourinary, immunological diseases, including dermatological including rash, severe eczema or dermatitis, or connective tissue diseases or disorders
Prior/Concomitant Therapy
5. Routine or chronic use of more than 3 grams of acetaminophen/paracetamol daily
6. Use of an RNA interference (RNAi) drug within the last 6 months
7. History of one or more of the following reactions to an oligonucleotide-based therapy:
a. Severe thrombocytopenia (platelet count <= 100,000/µL)
b. Hepatotoxicity, defined as alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 3 times the upper limit of normal (ULN) and total bilirubin > 2 × ULN or international normalized ratio (INR) >1.5
c. Severe flu-like symptoms leading to discontinuation of therapy
d. Localized skin reaction from the injection (graded severe) leading to discontinuation of therapy
e. Coagulopathy/clinically significant prolongation of clotting time
8. Participants receiving pyridoxine must have been at a stable dose for at least 4 weeks prior to Day 1 and must be willing to remain on the same stable dose throughout the study.
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
9. Participation in any clinical study in which they received an investigational medicinal product (IMP) within 4 months before Screening
a. For IMPs with the potential to reduce urine and/or plasma oxalate concentrations, these concentrations must have returned to historical baseline levels prior to Screening
Diagnostic assessments
10. Liver function test abnormalities: ALT and/or AST >1.5 × ULN for age and gender
11. Positive screening for hepatitis B surface antigen (HBsAg), anti-hepatitis C virus (HCV) antibodies, or anti-human immunodeficiency virus (HIV) 1 and 2 antibodies. If participant has been tested in the past 3 months, medical record documentation of this testing can be used for screening.
12. Positive urine drug screen (to include at minimum: amphetamines, barbiturates, cocaine, opiates, and benzodiazepines). Urine drug screening is not required in participants <= 12 years of age.
Other Exclusions
13. Known hypersensitivity to DCR PHXC
14. Inability or unwillingness to comply with the specified study procedures, including collection of 24-hour urine samples, and the lifestyle considerations detailed in Section 5.3 |
Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:
Condizioni mediche
1. Trapianto renale o epatico pregresso;o trapianto pianificato entro il periodo di studio
2. Attuale dialisi o previsione della necessità di dialisi durante il periodo di studio
3. Prova documentata delle manifestazioni cliniche di ossalosi sistemica
4. Presenza di qualsiasi condizione o comorbidità che possa interferire con la conformità dello studio o interpretazione dei dati o che possa avere un impatto su sicurezza del paziente, incluso, ma non limitato a: a)grave malattia intercorrente; b)note cause di malattia/danno epatico in atto o elevazione delle transaminasi (ad es.epatopatia alcolica, steatosi epatica non alcolica/steatoepatite); c)preoccupazioni del medico per assunzione di droghe d'abuso o assunzione eccessiva di alcol,o storia di consumo eccessivo di alcol nei 2 anni precedenti l'arruolamento(definito come >o= 21 unità di alcol a settimana negli uomini e >o= 14 unità di alcol a settimana nelle donne; dove una "unità" di alcol è equivalente a una birra da 12 once,un bicchiere di vino da 4 once o 1 oncia di liquore forte); d)storia di grave malattia mentale che include, ma non limitata a, schizofrenia, disturbo bipolare o depressione grave che richiede ospedalizzazione o intervento farmacologico; e)storia clinicamente rilevante o presenza di patologie cardiovascolari, respiratorie, gastrointestinali, ematologiche, linfatiche, neurologiche, muscoloscheletriche, genitourinarie, immunologiche comprese dermatologiche tra cui rash, grave eczema o dermatite, o malattie o disturbi del tessuto connettivo
Terapia preventiva/concomitante
5. Uso di routine o cronico di oltre 3 grammi di acetaminofene/paracetamolo al giorno
6. Uso di un farmaco di RNA interference (RNAi) negli ultimi 6 mesi
7. Storia di una o più delle seguenti reazioni a una terapia a base di oligonucleotidi:a)Trombocitopenia grave(conta piastrinica <o= 100.000 / µl); b)Epatotossicità, definita come alanina aminotransferasi(ALT)o aspartato aminotransferasi(AST)>3 volte il limite superiore della norma (ULN) e la bilirubina totale >2 × ULN o il rapporto normalizzato internazionale (INR)> 1,5; c) Gravi sintomi simil-influenzali che portano a interruzione della terapia; d)Reazione cutanea localizzata all'iniezione(grado grave)che porta a interruzione della terapia; e)Coagulopatia/prolungamento clinicamente significativo del tempo di coagulazione
8. I partecipanti trattati con piridossina devono aver assunto una dose stabile per almeno 4 settimane prima del primo giorno e devono essere disposti a rimanere sulla stessa dose stabile durante lo studio.
Esperienza di studio clinico precedente/concomitante
9. Partecipazione a qualsiasi studio clinico in cui hanno ricevuto un medicinale sperimentale(IMP)entro 4 mesi prima dello screening. a) Per gli IMP con potenziale di ridurre le concentrazioni di urina e/o di ossalato plasmatico, queste concentrazioni devono essere ritornate ai livelli storici di riferimento prima dello Screening
Valutazioni diagnostiche
10. Anomalie del test di funzionalità epatica: ALT e/o AST> 1,5 × ULN per età e sesso
11. Screening positivo dell'antigene di superficie dell'epatite B(HBsAg), degli anticorpi del virus anti-epatite C(HCV) o degli anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana(HIV)1 e 2. Se il partecipante è stato testato negli ultimi 3 mesi, la documentazione relativa alla documentazione medica di questo test può essere utilizzata per lo screening.
12. Ricerca positiva di droga nelle urine (includere almeno anfetamine, barbiturici, cocaina, oppiacei e benzodiazepine). Lo screening farmacologico delle urine non è richiesto nei partecipanti <o= 12 anni.
Altre esclusioni
13. Ipersensibilità nota a DCR PHXC
14. Incapacità o riluttanza a rispettare le procedure di studio specificate, compresa la raccolta di campioni di urine nelle 24 ore, e le considerazioni sullo stile di vita descritte nella sezione 5.3 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time-weighted standardized (TWS) area under the curve (AUC) from Day 90 to Day 180, based on percent change from Baseline in 24-hour Uox |
| Area sotto la curva (AUC) standardizzata, ponderata in funzione del tempo, dal Giorno 90 al Giorno 180, in base alla variazione percentuale rispetto al basale della Uox nell’arco delle 24 ore |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| An interim analysis will be conducted upon completion of two-thirds of the participants for the purpose of re-evaluation of sample size or stopping the trial for efficacy. The O’Brien-Fleming boundaries will be used for this analysis, no futility boundaries will be utilized. The interim unblinded analysis will be performed by an independent statistician other than the person responsible for the primary analysis of this study and treatment codes will be revealed to that party only. |
| Sarà condotta un'analisi ad interim al completamento di due terzi dei partecipanti, allo scopo di rivalutare la dimensione del campione o interrompere la sperimentazione per lefficacia. I confini di O'Brien-Fleming saranno usati per questa analisi, non verranno utilizzati limiti di inutilità. L'analisi provvisoria in cieco verrà eseguita da uno statistico indipendente diverso dalla persona responsabile dell'analisi primaria di questo studio e i codici di trattamento saranno rivelati solo a quella parte. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. TWS AUC of 24-hour urinary oxalate-to-creatinine ratio from Day 90 to Day 180, based on percent change from Baseline
2. The proportion of participants with a 24 hour Uox level < 0.46 mmol/24 hours or >= 0.46 - < 0.60 mmol/24 hours (adjusted per 1.73 m2 BSA in participants aged < 18 years) on at least 2 consecutive visits, beginning with Day 90
3. Change from Baseline to Day 180 in the proportion of participants with 24-hour Uox levels in each of 4 quartile ranges (< 1.1 mmol, 1.1 to < 1.6 mmol, 1.6 to <= 2.4 mmol, and > 2.4 mmol/24 hours [values adjusted per 1.73 m2 body surface area (BSA) in participants aged < 18 years])
4. TWS AUC of 24-hour Uox from Day 1 to Day 180, based on percent change from Baseline
5. TWS AUC of plasma oxalate from Day 90 to Day 180, based on percent change from Baseline
6. Adverse events (AE) and SAEs; change from Baseline in 12 lead ECG, physical examination findings, vital signs, and clinical laboratory tests
7. Population and individual PK parameters for DCR PHXC
Exploratory endpoints:
1. Change from Baseline to Day 180 in the mass of kidney stones identified via kidney ultrasound and in the number of stone events over a 6-month period.
2. Change from Baseline to Day 180 in eGFR
3. Change from Baseline to Day 180 in the Short Form (36) Health Survey (SF-36) and in the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL™) in children
4. Change from Baseline to Day 180 in Quality-adjusted Life Years (QALY) |
1. AUC standardizzata, ponderata in funzione del tempo, del rapporto tra ossalati urinari e creatinina dal Giorno 90 al Giorno 180, in base alla variazione percentuale rispetto al basale
2. La percentuale dei partecipanti con livello Uox nelle 24 ore < 0,46 mmol/24 ore o tra > = 0,46 mmol e < 0,60 mmol/24 ore (valori corretti per 1,73 m2 BSA nei partecipanti di età < 18 anni) in almeno 2 visite consecutive, a partire dal Giorno 90
3. Variazione dal basale al Giorno 180 delle percentuali di partecipanti con livelli di Uox nelle 24 ore in ciascuno dei 4 intervalli dei quartili (< 1,1 mmol, da 1,1 a < 1,6 mmol, da 1,6 a <o= 2,4 mmol e > 2,4 mmol / 24 ore [valori corretti per 1,73 m2 di area di superficie corporea (BSA) nei partecipanti di età < 18 anni])
4. AUC standardizzata, ponderata in funzione del tempo, della Uox nelle 24 ore dal Giorno 1 al Giorno 180, in base alla variazione percentuale rispetto al basale
5. AUC standardizzata, ponderata in funzione del tempo, dell’ossalato plasmatico dal Giorno 90 al Giorno 180, in base alla variazione percentuale rispetto al basale
6. Eventi avversi (EA) ed eventi avversi gravi (EAG); variazione rispetto al basale dell’elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni, risultati dell'esame obiettivo, segni vitali e test di laboratorio clinici
7. Parametri PK di popolazione e individuali per DCR PHXC
Esplorativi
1. Variazione dal basale al Giorno 180 del numero di calcoli renali individuati tramite ecografia renale e del numero di eventi di litiasi su un periodo di 6 mesi.
2. Variazione dal basale al Giorno 180 nella eGFR
3. Variazione rispetto al basale nella versione breve (36) del questionario sullo stato di salute (SF-36) e nell’EQ 5D-5L per gli adulti; nel questionario sulla qualità della vita pediatrica (PedsQL™) per i bambini
4. Variazione dal basale al Giorno 180 negli anni di vita corretti per la qualità (QALY) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| An interim analysis will be conducted upon completion of two-thirds of the participants for the purpose of re-evaluation of sample size or stopping the trial for efficacy. The O’Brien-Fleming boundaries will be used for this analysis, no futility boundaries will be utilized. The interim unblinded analysis will be performed by an independent statistician other than the person responsible for the primary analysis of this study and treatment codes will be revealed to that party only. |
| Sarà condotta un'analisi ad interim al completamento di due terzi dei partecipanti, allo scopo di rivalutare la dimensione del campione o interrompere la sperimentazione per lefficacia. I confini di O'Brien-Fleming saranno usati per questa analisi, non verranno utilizzati limiti di inutilità. L'analisi provvisoria in cieco verrà eseguita da uno statistico indipendente diverso dalla persona responsabile dell'analisi primaria di questo studio e i codici di trattamento saranno rivelati solo a quella parte. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as completion of the last visit or procedure shown in the SoA in the trial globally. |
| La fine dello studio è definita come completamento dell'ultima visita o procedura presente nello Schema delle Attività, a livello globale nello studio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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