| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Hyperoxaluria |
| Hiperoxaluria primaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Primary hyperoxaluria is where the liver overproduces oxalate. As a result calcium-oxalate crystals form in the urinary system and lead to stones and impaired kidney function. |
| Estudio de continuación abierto para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de la solución inyectable DCR-PHXC (uso subcutáneo) en pacientes con hiperoxaluria primaria |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020703 |
| E.1.2 | Term | Hyperoxaluria |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of DCR-PHXC when administered monthly to patients with PH |
| Evaluar la seguridad y tolerabilidad de DCR-PHXC cuando se administra mensualmente a pacientes con HP |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To identify the proportion of participants with normalized or near-normalized Uox
2.To identify the change in relative risk of participants with PH for end-stage renal disease (ESRD)
3.To assess the effect of DCR-PHXC on stone events in patients with PH
4.To assess the effect of DCR-PHXC on stone burden in patients with PH
5.To evaluate the incidence of ESRD in participants with PH
6.To evaluate the effect of DCR-PHXC on Quality of Life (QoL) assessments in patients with PH.
7.To evaluate the effect on DCR-PHXC on estimated glomerular filtration rate (eGFR)
Exploratory objectives:
1.To assess the efficacy of DCR-PHXC in reducing Uox burden in patients with PH
2.To evaluate the long-term pharmacoeconomics of PH
3.To characterize the PK of DCR-PHXC in patients with PH |
1.Identificar la proporción de participantes con oxO normalizado o casi normalizado
2.Identificar el cambio en el riesgo relativo de los participantes con HP de sufrir enfermedad renal terminal (ERT)
3.Evaluar el efecto de DCR-PHXC en los acontecimientos de litiasis en pacientes con HP
4.Evaluar el efecto de DCR-PHXC en la carga litiásica en pacientes con HP
5.Evaluar la incidencia de la ERT en participantes con HP
6.Evaluar el efecto de DCR-PHXC en las evaluaciones de calidad de vida (CdV) en pacientes con HP
7.Evaluar el efecto de DCR-PHXC en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe)
Objetivos exploratorios: |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible to participate in this study, an individual must meet all of the following
criteria:
Age
1. Participant must be at least 6 years of age, at the time of signing the informed consent/assent.
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Documented diagnosis of PH, confirmed by genotyping (historically available genotype information is acceptable for study eligibility)
3. Participant successfully completed a Dicerna Pharmaceuticals, Inc. study of DCR-PHXC.
a. For participants rolling over from Study DCR-PHXC-101, a minimum 12 weeks must have elapsed from dosing in DCR-PHXC-101 and 24-hour Uox excretion must have returned to ≥80% of study DCR-PHXC-101 baseline.
4. Estimated GFR at screening ≥ 30 mL/min normalized to 1.73 m2 BSA calculated using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula in participants aged > 16 years, or the formula by Schwartz in participants aged 6 to 16 years (Levey et al., 1999; Schwartz et al., 2009; National Kidney Foundation, 2002).
Sex
5. Male or female
Male participants:
A male participant with a female partner of childbearing potential must agree to use contraception, as detailed in Section 10.4.2, during the treatment period and for at least 12 weeks after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period.
Female participants:
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Section 10.4.1), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Section 10.4.1
OR
A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Section 10.4.2 during the treatment period and for at least 12 weeks after the last dose of study intervention.
Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
Informed Consent/Assent
6. Participant (and/or participant’s parent or legal guardian if participant is a minor [defined as patient < 18 years of age, or younger than the age of majority, according to local regulations]) is capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
a. Adolescents (12 to < 18 years of age, or older than 12 years but younger than the age of majority, according to local regulations) must be able to provide written assent for participation.
b. For children younger than 12 years of age, assent will be based on local regulations. |
Los candidatos a participar en este estudio deberán satisfacer todos los siguientes criterios:
Edad
1. El participante debe haber cumplido al menos 6 años de edad en la fecha de firma del consentimiento/asentimiento informado.
Tipo de participante y características de su enfermedad
2. Diagnóstico documentado de HP, confirmado por genotipificación (para determinar la idoneidad de participantes para el estudio, se aceptará información genotípica histórica)
3. El participante ha terminado satisfactoriamente un estudio de DCR-PHXC de Dicerna Pharmaceuticals, Inc.
a. En el caso de los participantes que provengan del estudio DCR-PHXC-101, deben haber transcurrido al menos 12 semanas desde la administración del DCR-PHXC-101 y la excreción de oxO de 24 horas debe haber vuelto a un valor ≥80 % con respecto al inicio del estudio DCR-PHXC-101.
4. TFG estimada en la selección ≥30 ml/min normalizada a 1,73 m2 de ASC calculada según la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) en participantes mayores de 16 años de edad, o la fórmula de Schwartz en participantes de edad comprendida entre los 6 y los 16 años (Levey et al., 1999; Schwartz et al., 2009; National Kidney Foundation, 2002).
Sexo
5. Hombre o mujer
Participantes varones:
Los participantes varones con pareja femenina en edad fértil deberán acceder a utilizar un método anticonceptivo, según se detalla en la sección 10.4.2, durante el periodo de tratamiento, más un mínimo de 12 semanas a partir de la última dosis del estudio, y abstenerse de donar semen en el mismo periodo.
Participantes femeninas:
Las participantes femeninas podrán participar en el estudio siempre y cuando no estén embarazadas (ver sección 10.4.1) ni en periodo de lactancia, y si se da por lo menos una de las condiciones siguientes:
no estar en edad fértil (MEF), según se define en la sección 10.4.1
O
estando en edad fértil, acceder a seguir las pautas de anticoncepción expuestas en la sección 10.4.2 durante el periodo de tratamiento más un mínimo de 12 semanas a partir de la última dosis del estudio.
El uso de anticonceptivos tanto por hombres como por mujeres deberá cumplir las normativas locales en cuanto a métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos.
Consentimiento/asentimiento informado
6. El participante (y/o el padre, la madre o el tutor legal del participante en caso de menores de edad [definido como menor de 18 años o que no ha alcanzado la mayoría de edad estipulada en las normativas locales]) es capaz de firmar su consentimiento informado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones que se enumeran en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.
a. Los adolescentes (de 12 a 17 años de edad, ambas inclusive, o mayores de 12 años que no hayan alcanzado la mayoría de edad de acuerdo con las normativas locales) deberán ser capaces de dar su asentimiento por escrito.
b. En el caso de menores de 12 años de edad, el asentimiento se atendrá a las normativas locales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
An individual who meets any of the following criteria will be excluded from participation in this study:
Medical Conditions
1. Prior renal or hepatic transplantation; or planned transplantation within the study period
2. Currently receiving dialysis or anticipating requirement for dialysis during the study period
3. Documented evidence of clinical manifestations of systemic oxalosis
4. Presence of any condition or comorbidities that would interfere with study compliance
or data interpretation or potentially impact study participant safety including, but not
restricted to:
a. severe intercurrent illness
b. known causes of active liver disease/injury or transaminase elevation (e.g., alcoholic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease/steatohepatitis [NAFLD/NASH])
c. physician concerns about intake of drugs of abuse or excessive alcohol intake or history of excessive alcohol intake in the 2 years prior to enrollment (defined as ≥ 21 units of alcohol per week in men and ≥ 14 units of alcohol per week in women; where a “unit” of alcohol is equivalent to a 12-ounce beer, 4-ounce glass of wine, or 1-ounce shot of hard liquor)
d. history of serious mental illness that includes, but is not limited to schizophrenia, bipolar disorder, severe depression requiring hospitalization or pharmacological intervention.
e. clinically relevant history or presence of cardiovascular, respiratory, gastrointestinal, hematological, lymphatic, neurological, musculoskeletal, genitourinary, immunological diseases, including dermatological including rash, severe eczema or dermatitis, or connective tissue diseases or disorders.
Prior/Concomitant Therapy
5. Routine or chronic use of more than 3 grams of acetaminophen/paracetamol daily
6. Use of an RNAi drug (other than DCR-PHXC) within the last 6 months
7. History of one or more of the following reactions to an oligonucleotide-based therapy:
a. severe thrombocytopenia (platelet count ≤ 100,000/μL)
b. hepatotoxicity, defined as (alanine aminotransferase [ALT] or aspartate aminotransferase [AST] > 3 × the upper limit of normal [ULN]) and (total bilirubin > 2 × ULN or International Normalized Ratio [INR] >1.5)
c. severe flu-like symptoms leading to discontinuation of therapy
d. localized skin reaction from the injection (graded severe) leading to discontinuation of therapy.
e. coagulopathy/clinically significant prolongation of clotting time.
8. Participants receiving pyridoxine (vitamin B6) must have been at a stable dose for at least 4 weeks prior to Day 1 and must be willing to remain on the same stable dose throughout the study.
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
9. Participation in any clinical study in which they received an investigational medicinal product (investigational medicinal product [IMP]; other than DCR-PHXC) within 4 months before Screening.
a. For IMPs with the potential to reduce urine and/or plasma oxalate concentrations, these concentrations must have returned to historical baseline levels prior to Screening.
Diagnostic assessments
10. Liver function test abnormalities: ALT and/or AST >1.5 × ULN for age and gender
11. Positive screening for hepatitis B surface antigen (HBsAg), anti-hepatitis C virus antibodies, or anti-human immunodeficiency virus (HIV) 1 and 2 antibodies. If subject has been tested in the past 3 months, medical record documentation of this testing can be used for screening.
Other Exclusions
12. Known hypersensitivity to DCR-PHXC
13. Inability or unwillingness to comply with the specified study procedures, including collection of 24-hour urine samples, and the lifestyle considerations detailed in Section 5.3. |
Cualquier persona que cumpla alguno de los siguientes criterios quedará excluida de la participación en este estudio:
Trastornos médicos
1. Trasplante renal o hepático previo o programando dentro del periodo del estudio
2. Diálisis actual o previsión de necesidad de diálisis durante el periodo del estudio
3. Evidencia documentada de manifestaciones clínicas de oxalosis sistémica
4. Presencia de cualquier afección o comorbilidades que pudieran interferir con el cumplimiento del estudio
o la interpretación de datos o que posiblemente podrían afectar a la seguridad del participante del estudio, incluyendo, sin carácter exclusivo:
a. enfermedad intercurrente grave
b. causas conocidas de enfermedad o lesión hepática activa o elevación de las transaminasas (por ejemplo hepatopatía alcohólica, hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica [HGNA/EHNA])
c. dudas del médico sobre el uso de drogas adictivas o ingestión excesiva de alcohol, o historial de ingestión excesiva de alcohol en los 2 años previos a la inserción en el estudio (definida como ≥ 21 unidades de alcohol a la semana en hombres y ≥ 14 en mujeres, donde una "unidad" de alcohol equivale a 360 ml de cerveza, 120 ml de vino o 30 ml de bebidas de alta graduación alcohólica, como coñac, ginebra, etc.)
d. historial de trastornos psiquiátricos graves, incluyendo, sin carácter exclusivo, esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión grave que requiera hospitalización o intervención farmacológica.
e. historial clínicamente relevante o presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, gastrointestinales, hematológicos, linfáticos, neurológicos, musculoesqueléticos, genitourinarios o inmunológicos, así como dermatológicos, tales como erupciones, eczema o dermatitis graves, y desórdenes o trastornos del tejido conectivo.
Tratamientos previos o concomitantes
5. Uso rutinario o crónico de más de 3 gramos diarios de acetaminofén o paracetamol
6. Uso de un medicamento de ARN de interferencia (que no sea DCR-PHXC) en los últimos 6 meses
7. Historial de una o más de las siguientes reacciones a un tratamiento basado en oligonucleótidos:
a. trombocitopenia grave (recuento de plaquetas ≤ 100 000/µL)
b. hepatotoxicidad, definida como alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total > 2 x LSN o cociente normalizado internacional (INR) > 1,5
c. síntomas gripales intensos que den lugar a la interrupción del tratamiento
d. reacción cutánea local a la inyección (con clasificación de grave) que dé lugar a la interrupción del tratamiento
e. coagulopatía o prolongación clínicamente significativa del tiempo de coagulación.
8. Los participantes con tratamiento de piridoxina (vitamina B6) deberán estar tomando una dosis estable durante un mínimo de 4 semanas antes del Día 1 y estar dispuestos a mantener esa misma dosis a lo largo del periodo del estudio.
Experiencia previa o concurrente de estudios clínicos
9. Participación en cualquier estudio clínico en el que hayan recibido un medicamento en fase de investigación (producto en fase de investigación clínica [PeI] que no sea DCR-PHXC) en los 4 meses anteriores a la selección.
a. En el caso de un medicamento en fase de investigación con potencial de reducir la concentración de oxalato en orina y/o plasma, dichas concentraciones deberán haber vuelto a los niveles basales del paciente antes de la selección.
Evaluaciones diagnósticas
10. Anomalías en las pruebas de función hepática: ALT y/o AST >1,5 × LSN según edad y sexo
11. Resultado positivo para el antígeno de hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C o anticuerpos 1 y 2 contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Si se han realizado las pruebas al sujeto en los últimos 3 meses, se podrá utilizar la documentación de la historia clínica de esas pruebas.
Otras exclusiones
12. Hipersensibilidad conocida al DCR-PHXC
13. Incapacidad o reticencia a cumplir con los procedimientos establecidos en el estudio, como la recogida de muestras de orina durante 24 horas y los requisitos relacionados con el estilo de vida que se detallan en la sección 5.3. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
•The incidence and severity of treatment-emergent adverse events (TEAE) and serious adverse events (SAE)
•Change from Baseline in 12-lead electrocardiogram (ECG), physical examination findings, vital signs, and clinical laboratory tests (hematology, chemistry, coagulation parameters, and urinalysis) |
•Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) y de los acontecimientos adversos graves (AAG)
•Cambio desde el inicio en electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, hallazgos en la exploración física, constantes vitales y pruebas de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, parámetros de coagulación y análisis de orina) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Ongoing evaluation of all medical assessments and patient’s quality of life questionnaires. Continuous risk-benefit assessments will be conducted by the Sponsor and the Medical Monitor of the CRO. |
| Evaluación continua de todas las evaluaciones médicas y los cuestionarios de la calidad de vida del paciente. El Promotor y el supervisor médico de la organización de investigación por contrato (CRO, por sus siglas en inglés) llevarán a cabo evaluaciones continuas de los riesgos y los beneficios. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.The proportion of participants with a 24 hour Uox level < 0.46 mmol/24 hours or ≥ 0.46 - < 0.60 mmol/24 hours [adjusted per 1.73 m2 BSA in participants aged < 18 years]) on at least 2 consecutive visits, beginning with Day 90 (for participants rolling over from DCR-PHXC-101) or Month 3 (participants rolling over from repeat-dose studies of DCR PHXC)
2.Change from Baseline in the proportion of participants with 24-hour urinary oxalate excretion (Uox) levels in each of 4 quartile ranges (<1.1 mmol, 1.1 to <1.6 mmol, 1.6 to < 2.4 mmol, and ≥ 2.4 mmol/24 hours [values adjusted per 1.73 m2 body surface area (BSA) in participants aged < 18 years])
3.Change from Baseline in the number of stone events over a 12-month period, annually in Year 1, Year 2, etc.
4.Change from Baseline in the stone burden observed over a 12-month period, annually in Year 1, Year 2, etc.
5.The number of participants with ESRD, defined as eGFR < 30 mL/min
6.Change from Baseline in the Short Form (36) Health Survey (SF-36) and EQ-5D-5L in adults; and in the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) in children
7.Annual change in eGFR
Exploratory:
1.TWS area under the curve (AUC) of 24-hour Uox from Day 1 to Day 180, based on percent change from Baseline
2.Change in Quality Adjusted Life Years (QALY)
3.Population and individual pharmacokinetic (PK) parameters for DCR-PHXC, including clearance (CL) and volume of distribution (V) estimates along with secondary parameters of AUC, maximum observed concentration (Cmax), minimum observed concentration (Cmin), time to maximum concentration (Tmax), and terminal elimination half-life (t1/2) |
1.La proporción de participantes con un nivel de oxO de 24 horas <0,46 mmol/24 horas o ≥0,46 - <0,60 mmol/24 horas (ajustado por 1,73 m2 de área de superficie corporal [ASC] en participantes con una edad <18 años) al menos en 2 visitas consecutivas, empezando el día 90 (participantes provenientes del DCR- PHXC-101) o el mes 3 (participantes provenientes de estudios de dosis repetidas de DCR-PHXC)
2. Cambio desde el inicio en la proporción de participantes con niveles de excreción de oxalato en orina (oxO) de 24 horas en cada uno de los cuatro rangos cuartiles (<1,1 mmol, 1,1 a <1,6 mmol),
1,6 a <2,4 mmol y ≥2,4 mmol/24 horas (valores ajustados por 1,73 m2 de área de superficie corporal [ASC] en participantes con una edad <18 años)
3.Cambio desde el inicio en el número de acontecimientos de litiasis en un período de 12 meses, anualmente, en el año 1, año 2, etc.
4.Cambio desde el inicio en el número de acontecimientos de litiasis en un período de 12 meses, anualmente, en el año 1, año 2, etc.
5. El número de participantes con ERT, definido como un valor de TFGe <30 ml/min
6. Cambio desde el inicio en el cuestionario de salud abreviado (Short Form (36) Health Survey SF-36), en el cuestionario de calidad de vida de la litiasis de Wisconsin (Wisconsin Stone Quality of Life Questionnaire, WISQOL), en el EQ-5D-5L para adultos y en el inventario de calidad de vida pediátrica (Pediatric Quality of Life Inventory, PedsQL) para niños
7. Variación anual en la TFGe
Exploratorios:
1.Área bajo la curva (ABC) estandarizada ponderada en el tiempo del oxO de 24 horas desde el día 1 hasta el día 180, basándose en el cambio porcentual desde el inicio
2.Cambio en los años de vida ajustados por calidad (QALY)
3.Parámetros farmacocinéticos (FC) poblacionales e individuales de DCR-PHXC, incluidas las estimaciones del aclaramiento (Acl) y del volumen (V) de distribución, junto con los parámetros secundarios del ABC, la concentración máxima observada (Cmáx), la concentración mínima observada (Cmín), el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) y la vida media de eliminación terminal (t1/2) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Ongoing evaluation of all medical assessments and patient’s quality of life questionnaires. Continuous risk-benefit assessments will be conducted by the Sponsor and the Medical Monitor of the CRO. |
| Evaluación continua de todas las evaluaciones médicas y los cuestionarios de la calidad de vida del paciente. El patrocinador y el supervisor médico de la organización de investigación por contrato (CRO, por sus siglas en inglés) llevarán a cabo evaluaciones continuas de los riesgos y los beneficios. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
A participant is considered to have completed the study if he or she has completed all phases of
the study including the last visit or the last scheduled procedure shown in the Schedule of Activities (SoA), Section 1.3 in the protocol. |
| Se considera que un participante ha completado el estudio si ha completado todas las fases del estudio incluyendo la última visita o el último procedimiento programado en el Programa de Actividades (SoA), Sección 1.3 en el protocolo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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