| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic cluster headache |
| Cefalea en racimos crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic cluster headache |
| Cefalea en racimos crónica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to determine the effect of treatment with botulinum toxin towards the sphenopalatine ganglion (SPG) in treatment refractory chronic cluster headache using an image-guided surgical device (MultiGuide). |
| El proyecto pretende determinar el efecto del tratamiento con toxina botulínica en el ganglio esfenopalatino (GEP) en el tratamiento de la cefalea en racimos crónica usando un dispositivo quirúrgico guiado por imagen (MultiGuide). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives are safety, feasibility, number of responders, acceptability of treatment, cluster headache attack features (intensity, autonomic symptoms, duration), use of acute medication and quality of life measures. |
| Los objetivos secundarios son la seguridad, la viabilidad, el número de pacientes con respuesta, la aceptabilidad del tratamiento, las características de los ataques de cefalea en racimos (intensidad, síntomas autonómicos, duración), el uso de medicamentos para episodios agudos y las medidas de calidad de vida. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed and written consent.
2. Male or female, 18-85 years of age
3. Headache attacks fulfilling the International Classification of Headache Disorders (ICHD) III criteria for chronic cluster headache (CCH) 3.1.2.
4. Dominant headache laterality with ≥ 80% of cluster headache attacks on one side.
5. Subject reports ≥ 4 cluster attacks/week on the side of their dominant headache laterality.
6. The condition is pharmacologically refractory defined as suboptimal effect or intolerable side effects or contraindication for verapamil or lithium or suboccipital steroid injection.
7. Subject agrees to maintain current preventive headache medication regimens (no change in type, frequency, or dose) during the whole study period.
8. Subject is able to differentiate concomitant headaches from cluster headache.
9. In case of women of childbearing potential (WOCBP) they have to be using highly effective contraception in a period of 4 weeks after injection.
10. Ability to understand study procedures and to comply with them for the entire length of the study |
1. Consentimiento informado por escrito
2. Varones o mujeres, de 18-85 años
3. Ataques de cefalea que cumplen los criterios de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea (ICHD) III para cefalea en racimos crónica (CRC) 3.1.2.
4. Lateralidad de la cefalea dominante, con ≥ 80% de los ataques de cefalea en racimo en un lado.
5. El sujeto notifica ≥ 4 ataques en racimo/semana en el lado de lateralidad dominante de su cefalea
6. La enfermedad es farmacológicamente refractaria, lo que se define como un efecto subóptimo o efectos secundarios intolerables o contraindicación a verapamilo o litio o inyección suboccipital de esteroides.
7. El sujeto está de acuerdo en mantener sus regímenes de medicación preventivos actuales para la cefalea (sin cambios en el tipo, la frecuencia o la dosis) durante todo el periodo del estudio.
8. El sujeto es capaz de diferenciar las cefaleas concomitantes de la cefalea en racimos.
9. En caso de mujeres potencialmente fértiles, deben usar métodos anticonceptivos muy eficaces en un periodo de 4 semanas después de la inyección.
10. Capacidad para entender los procedimientos del estudio y cumplirlos durante todo el estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has had a change in type, dosage or dose frequency of preventive headache medications < 1 months prior to baseline/screening or 5 half-lives, whichever is longer.
2. Subject has had a change in type, dosage or dose frequency of preventive headache medications during the baseline period, eg. prior to IMP administration
3. Participation in a clinical study of a new chemical entity or a prescription medicine within 2 months before study drug administration or 5 half-lives, whichever is longer.
4. Subject is currently participating or has participated in the last 3 months in another clinical study in which the subject has, is, or will be exposed to an investigational or non-investigational drug or device.
5. Allergy or hypersensitivity reactions to marcaine, lidocaine, xylocaine, adrenaline, any botulinum toxin or similar substances.
6. Abuse of drugs or alcohol, including opioids.
7. Use of opioids for ≥10 days per month.
8. Treatment with pharmacological substances that may interact with BTA (aminoglycosids, spectinomycin, neuromuscular blockers, both depolarizing agents (such as succinylcholine) or non-depolarizing (tubocurarine derivates), lincosamides, polymyxins, quinidine, magnesium sulfate or anticholinestases.).
9. WOCBP that do not adhere to the requirements for HEC, as noted in inclusion criteria 9 and outlined in section 4.3.
10. Pregnancy or breastfeeding in the study period
11. Subject has undergone facial surgery in the area of the pterygopalatine fossa or zygomaticomaxillary buttress ipsilateral to the planned injection site that, in the opinion of the Investigator, may lead to an inability to properly conduct the procedure.
12. Facial anomaly or trauma which renders the procedure difficult.2
13. Subject currently has an active oral or dental abscess or a local infection at the site of injection based on present symptoms.
14. Subject has been diagnosed with any major infectious processes such as osteomyelitis, or primary or secondary malignancies involving the face that have been active or required treatment in the past 6 months.
15. Patients exhibiting a high degree of comorbidity and/or frailty associated with reduced life expectancy or high likelihood of hospitalization, at the discretion of the investigator
16. Patients with comorbid psychiatric disorders with psychotic or other symptoms making compliance with the study protocol difficult, at the discretion of the investigator
17. Patient with active infectious disease or infections that warrants special infection control measures, such as human immunodeficiency virus, tuberculosis, or chronic hepatitis B or C infection.
18. Patient with disorders that are known contraindication for botox treatment, especially neuromuscular disorders such as motorneuron disorders and myasthenic syndromes
19. Subject has had previous radiofrequency ablation, balloon compression, gamma knife, or chemical denervation (e.g. glycerol treatments) of the ipsilateral trigeminal ganglion or any branch of the trigeminal nerve.
20. Subject has had previous radiofrequency ablation (including non-lesional pulsed radiofrequency), balloon compression, gamma knife, or chemical denervation (e.g. glycerol treatments) of the ipsilateral SPG.
21. Subject has had blocks of short-acting anaesthetics of the ipsilateral SPG in the last 3 months.
22. Subject has undergone onabotulinumtoxinA injections of the head and/or neck or has had an occipital nerve block in the last 3 months.
23. Subject has a history of bleeding disorders and in the opinion of the Investigator, may lead to an inability to properly conduct the procedure.
24. Subject has a history of coagulopathy
25. Subject is unable to stop antithrombotic medication, eg. anticoagulants and/or antiplatelet therapy, before procedure
26. The subject has been diagnosed with another trigeminal autonomic cephalalgia or trigeminal neuralgia.
27. The patient cannot participate or successfully complete the study, in the opinion of their healthcare provider or the investigator, for any of the following reasons:
• mentally or legally incapacitated or unable to give consent for any reason
• in custody due to an administrative or a legal decision, under tutelage, or being admitted to a sanatorium or social institution
28. The patient is a study centre employee who is directly involved in the study or the relative of such an employee. |
1. El sujeto ha tenido un cambio en el tipo, la dosis o la frecuencia de administración de los medicamentos preventivos para la cefalea < 1 mes antes del momento basal/la selección o 5 semividas, lo que sea más largo.
2. El sujeto ha tenido un cambio en el tipo, la dosis o la frecuencia de administración de los medicamentos preventivos para la cefalea durante el periodo basal, esto es, antes de la administración del medicamento en investigación.
3. Participación en un estudio clínico de una nueva entidad química o un medicamento recetado en el plazo de 2 meses antes de la administración del fármaco del estudio o 5 semividas, lo que sea más largo.
4. El sujeto está participando actualmente o ha participado en los últimos 3 meses en otro estudio clínico en el que el sujeto ha estado o estará expuesto a un fármaco o dispositivo experimental o no experimental.
5. Reacciones de alergia o hipersensibilidad a la marcaína, la lidocaína, la xilocaína, la adrenalina, cualquier toxina botulínica o sustancias similares.
6. Abuso de drogas o alcohol, incluidos los opioides.
7. Uso de opioides durante ≥10 días al mes.
8. Tratamiento con sustancias farmacológicas que puedan interactuar con la TBA (aminoglucósidos, espectinomicina, bloqueadores neuromusculares, tanto agentes despolarizantes (como succinlcolna) como no despolarizantes (derivados de la tubocurarina), lincosamidas, polimixinas, quinidina, sulfato magnésico o anticolinesterasas).
9. Mujeres potencialmente fértiles que no se ajusten a los requisitos de anticonceptivos muy eficaces, como se indica en el criterio de inclusión 9 y se describe en la sección 4.3.
10. Embarazo o lactancia en el período del estudio
11. El sujeto se ha sometido a cirugía facial en la zona de la fosa pterigopalatina o el colchón cigomáticomaxilar ipsolateral al lugar de inyección previsto que, en opinión del investigador, podría conducir a incapacidad para realizar adecuadamente el procedimiento.
12. Anomalía o traumatismo facial que dificulte el procedimiento.2
13. El sujeto tiene actualmente un absceso oral o dental activo o una infección local en el lugar de la inyección de acuerdo con los síntomas actuales.
14. El sujeto ha sido diagnosticado de algún proceso infeccioso importante como osteomielitis o neoplasias malignas primarias o secundarias que afectan a la cara que han estado activas o han necesitado tratamiento en los últimos 6 meses.
15. Pacientes que muestren un alto grado de comorbilidad y/o debilidad asociado a reducción de la esperanza de vida o probabilidad elevada de hospitalización, a criterio del investigador
16. Pacientes con trastornos psiquiátricos comórbidos con síntomas psicóticos u otros síntomas, que dificulten el cumplimiento del protocolo del estudio, a criterio del investigador
17. Pacientes con enfermedad infecciosa o infecciones activas que obliguen a medidas especiales de control de infecciones, como el virus de la inmunodeficiencia humana, tuberculosis o infección crónica por hepatitis B o C.
18. Paciente con trastornos que sean contraindicación conocida del tratamiento con botox, especialmente trastornos neuromusculares, como trastornos de la motoneurona y síndromes miasténicos
19. El sujeto se ha sometido previamente a ablación por radiofrecuencia, compresión con globo, gamma knife o denervación química (p. ej., tratamientos con glicerol) del ganglio trigeminal ipsolateral o de cualquier rama del nervio trigémino.
20. El sujeto se ha sometido previamente a ablación por radiofrecuencia (incluida radiofrecuencia en pulsos sin lesión), compresión con globo, gamma knife o denervación química (p. ej., tratamientos con glicerol) del GEP ipsolateral.
21. El sujeto se ha sometido a bloqueos con anestésicos de acción corta del GEP ipsolateral en los últimos 3 meses.
22. El sujeto se ha sometido a inyecciones con toxina botulínica A en la cabeza o el cuello o se ha sometido a un bloqueo de nervio occipital en los últimos 3 meses.
23. El sujeto tiene antecedentes de trastornos hemorrágicos y, en opinión del investigador, ello puede conducir a incapacidad para realizar adecuadamente el procedimiento.
24. El sujeto tiene antecedentes de coagulopatía
25. El sujeto no puede suspender la medicación antitrombótica, p. ej., anticoagulantes y/o tratamiento antiplaquetario, antes del procedimiento.
26. El sujeto ha sido diagnosticado de otra cefalalgia autonómica del trigémino o neuralgia del trigémino.
27. El paciente no puede participar o terminar satisfactoriamente el estudio, en opinión del profesional sanitario o el investigador, por alguna de las siguientes razones:
• mentalmente o legalmente incapacitado o incapaz de dar su consentimiento por cualquier razón
• En custodia debido a una decisión administrativa o legal, bajo tutela, o estar ingresado en un sanatorio o una institución social
28. El paciente es un empleado del centro de estudio que participa directamente en el estudio o es familiar de un empleado |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in number of cluster headache attacks per week (as recommended in Guidelines for controlled trials of drugs in cluster headache) during weeks 5 – 8 post intervention in the active group versus the placebo group. |
| Cambio respecto al momento basal en el número de ataques de cefalea en racimos por semana (como se recomienda en las Directrices para ensayos controlados de fármacos en la cefalea en racimos) durante las semanas 5-8 después de la intervención en el grupo activo frente al grupo placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After unblinding at study end. |
| Después del desenmascaramiento al final del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Number of therapeutic responders (≥ 50% reduction in attack frequency, intensity or both during weeks 5 – 8 post-intervention compared to baseline).
2. Number of attack frequency responders (≥ 50% reduction in attack frequency during weeks 5 – 8 post-intervention compared to baseline).
3. Mean attack intensity (10-point numerical response scale - NRS) week 5 – 8 post intervention compared to baseline in the active group versus the placebo group.
4. Number of days with cluster headache
5. Patient Global Impression of Improvement.
6. Quality of life measures (EQ-5D-5L)
7. Mean attack duration
8. Number of attacks requiring use of rescue medication (both triptans and oxygen)
9. Number of responders using concomitant CGRP antagonists versus number of responders not using concomitant CGRP antagonists
10. Autonomic symptoms (most prominent autonomic symptom)
11. Number of AEs and SAEs in the placebo group versus the verum group
12. Number of days with headache
13. Time from injection to onset of effect
14. Acceptability of treatment |
1. Número de pacientes con respuesta terapéutica (reducción ≥ 50% en la frecuencia, intensidad de los ataques o ambas durante las semanas 5 – 8 después de la intervención en comparación con el momento basal).
2. Número de pacientes con respuesta en la frecuencia de ataques (reducción ≥ 50% de la frecuencia de ataques durante las semanas 5 – 8 después de la intervención en comparación con el momento basal).
3. Intensidad media de los ataques (escala de calificación numérica - ECN de 10 puntos) las semanas 5 – 8 después de la intervención en comparación con el momento basal en el grupo activo frente al grupo placebo.
4. Número de días con cefalea en racimos
5. Impresión Clínica Global de Mejoría según el Paciente
6. Medidas de calidad de vida (EQ-5D-5L)
7. Duración media de los ataques
8. Número de ataques que exigen el uso de medicación de rescate (tanto triptanos como oxígeno)
9. Número de pacientes con respuesta que usan antagonistas concomitantes de CGRP frente a número de pacientes con respuesta que no usan antagonistas concomitantes de CGRP
10. Síntomas autonómicos (síntoma autonómico más prominente)
11. Número de AA y AAG en el grupo placebo frente al grupo de tratamiento verdadero
12. Número de días sin cefalea
13. Tiempo desde la inyección hasta el inicio del efecto
14. Aceptabilidad del tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After unblinding at study end. |
| Después del desenmascaramiento al final del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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