E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
The proposed indication for lonafarnib coadministered with ritonavir is for the treatment of chronic HDV infection. Approximately 5% of HBV-infected individuals are infected with HDV worldwide. Chronic HDV infection leads to more severe liver disease than HBV mono-infection, is associated with accelerated fibrosis progression, and has a higher risk of developing hepatocellular carcinoma. Currently no satisfactory therapy for HDV infection exist. |
L'indicazione proposta per lonafarnib co-somministrato con ritonavir è per il trattamento dell'infezione cronica da HDV. Circa il 5% degli individui infetti da HBV sono infetti da HDV in tutto il mondo. L'infezione cronica da HDV porta a malattie del fegato più gravi rispetto alla monoinfezione da HBV, è associata a progressione della fibrosi accelerata e presenta un rischio più elevato di sviluppare carcinoma epatocellulare.Attualmente non c'è una terapia soddisfacente per l'infezione da HDV. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
The proposed study is for the treatment of patients with chronic HDV infection. |
Lo studio proposto è per il trattamento di pazienti con infezione cronica da HDV. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10019763 |
E.1.2 | Term | Hepatitis delta |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives are as follows:
• To compare the composite virologic and biochemical response rate at end-of-treatment (EOT) (Week 48) in patients who receive LNF 50 mg/RTV 100 mg BID vs patients who receive placebo.
• To compare the composite virologic and biochemical response rate at EOT (Week 48) in patients who receive LNF 50 mg/RTV 100 mg BID with PEG IFN-alfa-2a 180 mcg QW vs patients who receive placebo.
Composite virologic and biochemical response is defined as a = 2 log10 reduction in HDV ribonucleic acid (RNA) level and alanine aminotransferase (ALT) normalization relative to baseline. Meeting either primary objective will lead to an efficacy conclusion. |
Gli obiettivi principali sono i seguenti: • Confrontare il tasso di risposta virologica e biochimica composita alla fine del trattamento (EOT) (Settimana 48) in pazienti che ricevono LNF 50 mg / RTV 100 mg BID vs pazienti che ricevono placebo. • Confrontare il tasso di risposta virologica e biochimica composita all'EOT (Settimana 48) in pazienti che ricevono LNF 50 mg / RTV 100 mg BID con PEG IFN-alfa-2a 180 mcg QW vs pazienti che ricevono placebo. La risposta virologica e biochimica composita è definita come una riduzione di <sub> 2 </ sub> log10 del livello di acido ribonucleico dell'HDV (RNA) e della normalizzazione dell'alanina aminotransferasi (ALT) rispetto al basale. Il raggiungimento dell'obiettivo primario porterà a una conclusione di efficacia. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are as follows (see Protocol for details): • Virologic Response • Biochemical Response • Histologic Response • Lower Limit of Quantitation (LLOQ) Virologic Response • Composite Virologic and Biochemical Response • Individual Virologic and Biochemical Response • Quality of Life • Safety |
Gli obiettivi secondari sono i seguenti (vedi Protocollo per i dettagli): • Risposta virologica • Risposta biochimica • Risposta istologica • Risposta virologica a limite inferiore di quantificazione (LLOQ) • Risposta virologica e biochimica composita • Risposta individuale virologica e biochimica • Qualità della vita • Sicurezza |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Chronic HDV infection for at least 6 months in duration, documented by a positive HDV antibody (Ab) test and HDV RNA >=500 IU/mL by quantitative polymerase chain reaction (qPCR) assay prior to initiation of study Treatment. Non-genotype 1 HDV will be capped at 15% of total enrollment. Patients with a screening HDV RNA viral load < or = 4 log10 will make up between 35% and 45% of the total population. 2. Demonstrable suppression of HBV DNA (< 20 IU/mL) following a minimum 12 weeks of anti-HBV nucleos(t)ide treatment with entecavir or tenofovir (TDF or TAF) prior to initiating study therapy. 3. Serum ALT > 1.3 x upper limit of the normal range (ULN) and < 10 x ULN. 4. Willing and able to comply with study procedures and provide written informed consent. 5. Need to be able to read and understand language where the patient is participating in the study. 6. Able to self-administer medication orally and via subcutaneous (SC) injection. 7. Male and female participants who are 18 years of age or above. 8. Body mass index (BMI) of = 18 kg/m2 and weight = 45 kg. 9. Liver biopsy within 45 days of Day 1 demonstrating evidence of chronic hepatitis. If no liver biopsy is available, the patient must be willing to consent to and have no contraindication to liver biopsy. 10. ECGs demonstrating no acute ischemia or clinically significant (CS) abnormality and a corrected QT interval by Fridericia correction formula (QTcF) < 450 ms. 11. Normal dilated retinal examination. 12. Sexually active female patients of childbearing potential and sexually active male patients with partners of childbearing potential must agree to use adequate methods of contraception during the study. Females of childbearing potential are all those except women who are surgically sterile, who have medically documented ovarian failure, or who are at least 1 year postmenopausal. For female patients: • Progestin-based hormonal contraception (implant, injection, oral) associated with inhibition of ovulation for > or = 3 moths before screening. Use of a progestin-based implant or injection method requires the additional use of a barrier method (use of condom [male partner] or diaphragm with spermicide or cervical cap with spermicide) from screening. Use of a progestin-only, oral method requires the additional use of double barrier methods (use of condom [male partner] with either diaphragm with spermicide or cervical cap with spermicide) from screening or • Intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS) in place = 3 months before screening AND a barrier method (use of condom [male partner] or diaphragm with spermicide or cervical cap with spermicide) from screening, or • Surgical sterilization of the partner (vasectomy = 1 month before screening) AND a barrier method (use of condom [male partner] or diaphragm with spermicide or cervical cap with spermicide) from screening, or • Double-barrier methods (use of condom [male partner] with either diaphragm with spermicide or cervical cap with spermicide) from screening. For male patients: • Surgical sterilization (vasectomy = 1 month before screening) AND a barrier method (use of condom or diaphragm with spermicide or cervical cap with spermicide) from screening, or • Consistently and correctly use a condom from screening AND female partner must agree to use a hormonal contraceptive, a nonhormonal nonbarrier method (eg, copper IUD), or a nonhormonal barrier method (eg, diaphragm with spermicide or cervical cap with spermicide). |
1. Infezione cronica da HDV per almeno 6 mesi di durata, documentata da un test positivo dell'anticorpo HDV (Ab) e HDV RNA >=500 IU / mL mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) prima dell'inizio del trattamento in studio. L'HDV non-genotipo 1 sarà limitato al 15% del totale delle iscrizioni. I pazienti con una carica virale di HDV RNA di screening = 4 log10 costituiranno tra il 35% e il 45% della popolazione totale. 2. Soppressione dimostrabile del DNA dell'HBV (<20 UI / ml) a un minimo di 12 settimane di trattamento con nucleos (t) ide anti-HBV con entecavir o tenofovir (TDF o TAF) prima di iniziare la terapia di studio. 3. ALT sierico> 1,3 x limite superiore dell'intervallo normale (ULN) e <10 x ULN. 4. Disposti e in grado di rispettare le procedure di studio e fornire il consenso informato scritto. 5. È necessario essere in grado di leggere e capire la lingua in cui il paziente partecipa allo studio. 6. In grado di auto-somministrare farmaci per via orale e tramite iniezione sottocutanea (SC). 7. Partecipanti di sesso maschile e femminile che abbiano compiuto 18 anni o più. 8. Indice di massa corporea (BMI) = 18 kg / m2 e peso = 45 kg. 9. Biopsia epatica entro 45 giorni dal primo giorno che dimostra evidenza di epatite cronica. Se non è disponibile la biopsia epatica, il paziente deve essere disposto a consentire e non avere controindicazioni alla biopsia epatica. 10. ECG che non presentano ischemia acuta o anormalità clinicamente significativa (CS) e un intervallo QT corretto mediante formula di correzione di Fridericia (QTcF) <450 ms. 11. Esame retinico dilatato normale. 12. Le pazienti sessualmente attive in età fertile e i pazienti sessualmente attivi maschi con partner in età fertile devono concordare l'uso di metodi contraccettivi adeguati durante lo studio. Le donne in età fertile sono tutte quelle ad eccezione di donne che sono chirurgicamente sterili, con insufficienza ovarica documentata da un medico o che hanno almeno 1 anno di postmenopausa. Per le pazienti di sesso femminile: • Contraccezione ormonale a base di progestinico (impianto, iniezione, orale) associata a inibizione dell'ovulazione per un periodo > o = a 3 mesi prima dello screening. L'uso di un impianto o metodo di iniezione basato su Progestinico richiede l'uso aggiuntivo di un metodo di barriera (uso del preservativo [partner maschile] o del diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening. Il solo uso di un metodo orale progestinico richiede l'uso aggiuntivo di metodi a doppia barriera (uso del preservativo [partner maschile] con diaframma con spermicida o con cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening, o • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) in atto = 3 mesi prima dello screening E un metodo di barriera (uso del preservativo [partner maschile] o diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening, o • Sterilizzazione chirurgica del partner (vasectomia = 1 mese prima dello screening) E un metodo di barriera (uso del preservativo [partner maschile] o diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening, o • Metodi a doppia barriera (uso del preservativo [partner maschile] con diaframma con spermicida o tappo cervicale con spermicida) dallo screening. Per i pazienti di sesso maschile: • Sterilizzazione chirurgica (vasectomia = 1 mese prima dello screening) E un metodo di barriera (uso del preservativo o diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening, o • Utilizzare coerentemente e correttamente un preservativo dallo screening E la partner femminile deve accettare l'uso di un contraccettivo ormonale, un metodo non-ormonale non-barriera (ad es. Rame IUD) o un metodo di barriera non ormonale (ad es. Diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Participation in a clinical trial with, or use of, any investigational agent within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, before screening 2.Previous use of LNF within 12 months before pre screening/screening and all others exclusion criteris, as stated in the protocol |
1. Partecipazione a uno studio clinico con o uso di qualsiasi agente investigativo entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo, prima dello screening 2. Uso precedente di LNF entro 12 mesi prima del pre-screening / screening e tutti gli altri criteri di esclusione, come riportato dal protocollo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• To compare the composite virologic and biochemical response rate at end-of-treatment (EOT) (Week 48) in patients who receive LNF 50 mg/RTV 100 mg BID vs patients who receive placebo.
• To compare the composite virologic and biochemical response rate at EOT (Week 48) in patients who receive LNF 50 mg/RTV 100 mg BID with PEG IFN-alfa-2a 180 mcg QW vs patients who receive placebo.
Composite virologic and biochemical response is defined as a = 2 log10 reduction in HDV ribonucleic acid (RNA) level and alanine aminotransferase (ALT) normalization relative to baseline. Meeting
either primary objective will lead to an efficacy conclusión. |
• Per confrontare il tasso di risposta virologica e biochimica composita alla fine del trattamento (EOT) (Settimana 48) in pazienti che ricevono LNF 50 mg / RTV 100 mg BID vs pazienti che ricevono placebo. • Confrontare il tasso di risposta virologica e biochimica composita all'EOT (Settimana 48) in pazienti che ricevono LNF 50 mg / RTV 100 mg BID con PEG IFN-alfa-2a 180 mcg QW vs pazienti che ricevono placebo. La risposta virologica e biochimica composita è definita come una riduzione di = 2 log10 del livello di acido ribonucleico dell'HDV (RNA) e della normalizzazione dell'alanina aminotransferasi (ALT) rispetto al basale. Incontro o l'obiettivo primario porterà ad una conclusione conclusiva. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Virologic Response • Biochemical Response • Histologic Response • Lower Limit of Quantitation (LLOQ) Virologic Response • Composite Virologic and Biochemical Response • Individual Virologic and Biochemical response • Quality of Life • Safety |
• Risposta virologica • Risposta biochimica • Risposta istologica • Risposta virologica a limite inferiore di quantificazione (LLOQ) • Risposta virologica e biochimica composita • Risposta individuale virologica e biochimica • Qualità della vita • Sicurezza |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 48 and week 24 post treatment |
Settimana 48 2 settimana 24 dopo il trattamento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Parzialmente in doppio ceco |
Partially double blind |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Israel |
Moldova, Republic of |
Mongolia |
New Zealand |
Pakistan |
Taiwan |
Turkey |
United States |
Belgium |
Bulgaria |
France |
Germany |
Italy |
Romania |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
Greece |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit from last subject |
Ultima visita dell'ultimo paziente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |