| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced or metastatic Non-small-cell lung carcinoma |
| Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small-cell lung carcinoma |
| Cancer du poumon non à petites cellules |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To examine the genetic profile at the point of disease progression in patients receiving osimertinib as first-line EGFR TKI therapy for EGFRm+ locally advanced or metastatic NSCLC compared to the profile prior to initiation of treatment |
| Examiner le profil moléculaire à la progression chez les patients avec un CBPNPC avancé EGFR muté traité par osimertinib en première intention |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Clinical objectives:
To assess efficacy of osimertinib
To assess the safety
Biological objectives:
To evaluate the consequence of osimertinib treatment on the expression of targets of immune check point inhibitors
To evaluate diagnostic accuracy of ctDNA to detect mutation
To observe if the presence of ctDNA at baseline is a prognostic factor of clinical progression disease?
To demonstrate that the early kinetics of ctDNA is an indicator of response to osimertinib
To measure the biological progression (bPFS) in patients treated with osimertinib
To compare the genetic profile of the ctDNA and the tumor biopsy
To compare the kinetic of appearance of EGFR mutation and radiological and clinical progression disease
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Objectifs clinique
Evaluer l’efficacité de l’osimertinib
Evaluer la sécurité
Objectifs biologiques
Évaluer les conséquences du traitement par osimertinib sur l'expression de cibles d'inhibiteurs immunitaires du point de contrôle
Evaluer la précision diagnostique de l’ADNct pour détecter une mutation
Observer si la présence d’DNAct au début est un facteur pronostique de la progression clinique de la maladie
Démontrer que la cinétique précoce de l’ADNc est un indicateur de la réponse à l’osimertinib
Mesurer la progression biologique (bPFS) chez des patients traités par osimertinib
Comparer le profil génétique de l'ADNct et la biopsie tumorale
Comparer la cinétique d’apparition de la mutation de l’EGFR et de la progression radiologique et clinique de la maladie |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female, aged at least 18 years.
• Informed consent signed prior to any study specific procedures, sampling, and analyses.
• Pathologically confirmed adenocarcinoma of the lung (e.g., this may occur as systemic recurrence after prior surgery for early stage disease or patients may be newly diagnosed with Stage lIIB/ IV disease). Patients with mixed histology are eligible if adenocarcinoma is the predominant histology.
• Locally advanced or metastatic NSCLC (Non-small-cell lung carcinoma), not amenable to curative surgery or radiotherapy.
• The tumour harbours one of the 2 common EGFR mutations known to be associated with EGFR-TKI sensitivity (Ex19 deletions, L858R), either alone or in combination with other EGFR mutations.
• Patients must be treatment-naive for advanced NSCLC and eligible to receive first-line treatment with osimertinib
• Subjects affiliated to an appropriate health insurance
• World Health Organization Performance Status of 0 to 1 with no clinically significant deterioration over the previous 2 weeks and a minimum life expectancy of 12 weeks.
• At least one lesion, not previously irradiated and not chosen for biopsy during the study screening period, that can be accurately measured at baseline as 10 mm in the longest diameter (except lymph nodes which must have a short axis of 15 mm) with computerized tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI), and which is suitable for accurate repeated measurements.
• Female patients should be using adequate contraceptive measures, should not be breast feeding, and must have a negative pregnancy test prior to first dose of study drug; or female patients must have an evidence of non-child-bearing potential by fulfilling one of the following criteria at screening:
~ Post-menopausal defined as aged more than 50 years and amenorrheic for at least 12 months following cessation of all exogenous hormonal treatments.
~ Women under 50 years old would be consider postmenopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and with luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) levels in the post-menopausal range for the institution.
~ Documentation of irreversible surgical sterilisation by hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral salpingectomy but not tubal ligation.
• Male patients should be willing to use barrier contraception, i.e., condoms |
• Homme ou femme, âgé(e) de 18 ans ou plus
• Consentement éclairé signé avant toute étude, procédures, échantillonnage et analyses.
• Adénocarcinome du poumon confirmé histologiquement. Les patients présentant une histologie mixte sont éligibles si l'adénocarcinome est l'histologie prédominante.
• CBNPC métastatique (cancer du poumon non à petites cellules) localement avancé ou métastatique, ne pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative ou d’une radiothérapie
• La tumeur exprime l'une des 2 mutations fréquentes de l'EGFR (délétions Ex19, L858R), soit seule, soit en combinaison avec d'autres mutations de l’EGFR.
• Les patients doivent être naïfs de traitement pour le CBNPC avancé et doivent pouvoir recevoir un traitement de première intention par osimertinib
• Sujets affiliés à un régime de sécurité sociale
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé de 0 à 1, sans détérioration cliniquement significative au cours des 2 semaines précédentes et une espérance de vie minimale de 12 semaines.
• Au moins une lésion, non préalablement irradiée et non choisie pour la biopsie au cours de la période de screening de l’étude, pouvant être mesurée avec précision à la baseline avec 10 mm de diamètre le plus long (sauf pour les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un petit axe de 15 mm) avec une tomographie (CT) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM), et qui convient pour des mesures répétées précises.
• Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception adéquate, ne pas allaiter au sein et subir un test de grossesse négatif avant la première dose du médicament à l'étude ; ou les patientes doivent avoir la preuve qu'elles ne sont pas susceptibles de procréer en répondant à l'un des critères suivants lors du dépistage:
~ En post-ménopause, définie comme âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique pendant au moins 12 mois après l’arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
~ Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées ménopausées si elles ont présenté une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et des taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage postménopausique.
~ Documentation de la stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais non par ligature des trompes.
• Les patients de sexe masculin doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception, à savoir des préservatifs
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both Investigator staff and/or staff at the study site)
• Previous enrolment in the present study
• Treatment with any of the following:
* Prior treatment with any systemic anti-cancer therapy for advanced NSCLC including standard chemotherapy, biologic therapy, immunotherapy, or any investigational drug.
* Prior treatment with an EGFR-TKI. including osimertinib
* Major surgery (excluding placement of vascular access) within 4 weeks of the first dose of study drug.
* Radiotherapy treatment to more than 30% of the bone marrow or with a wide field of radiation within 4 weeks of the first dose of study drug.
* Treatment with an investigational drug within five half-lives of the compound or any of its related material, if known.
• Any concurrent and/or other active malignancy that has required systemic treatment within 2 years of first dose of study drug.
• Any unresolved toxicities from prior systemic therapy (e. g., adjuvant chemotherapy) greater than CTCAE grade l at the time of starting study drug with the exception of alopecia, prior platinum-therapy related neuropathy grade 2.
• Spinal cord compression, symptomatic and unstable brain metastases except for those patients who have completed definitive therapy, and have had a stable neurological status for at least 2 weeks after completion of definitive therapy. Patients may be on corticosteroids to control brain metastases if they have been on a stable dose for 2 weeks (14 days) prior to the start of study treatment and are clinically asymptomatic.
• Any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases, including uncontrolled hypertension and active bleeding diatheses, which in the Investigator’s opinion makes it undesirable for the patient to participate in the trial or which would jeopardise compliance with the protocol; or active infection including hepatitis B, hepatitis C and human immunodeficiency virus (HIV). Screening for chronic conditions is not required.
• Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal diseases, inability to swallow the formulated product, or previous significant bowel resection that would preclude adequate absorption of osimertinib.
• Any of the following cardiac criteria:
* Mean resting corrected QT interval (QTc) >470 msec, obtained from 3 ECGs, using the screening clinic ECG machine-derived QTc value.
* Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction, or morphology of resting ECG, e.g., complete left bundle branch block, third-degree heart block, second-degree heart block, PR interval >250 msec.
* Any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events suchas heart failure, hypokalaemia, congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome, or unexplained sudden death under 40 years of age in first-degree relatives or any concomitant medication known to prolong the QT interval.
• Past medical history of ILD, drug-induced ILD, radiation pneumonitis which required steroid treatment, or any evidence of clinically active ILD.
• Inadequate bone marrow reserve or organ function as demonstrated by any of the following laboratory values.
*Absolute neutrophil count <1.5 x 109/L.
*Platelet count <100 x 109/L.
*Haemoglobin <90 g/L.
*Alanine aminotransferase (ALT) >2.5x the upper limit of normal (ULN) if no demonstrable liver metastases or >5 x ULN in the presence of liver metastases. *Aspartate aminotransferase (AST) >2.5 x ULN if no demonstrable liver metastases or >5xULN in the presence of liver metastases.
*Total bilirubin >1.5 x ULN if no liver metastases or >3 x ULN in the presence of documented Gilbert’s Syndrome (unconjugated hyperbilirubinaemia) or liver metastases.
*Creatinine >1.5 x ULN concurrent with creatinine clearance <50 mL/min (measured or calculated by Cockcroft and Gault equation); confirmation of creatinine clearance is only required when creatinine is >1.5 x ULN.
• Women who are breast feeding
• History of hypersensitivity to active or inactive excipients of osimertinib or drugs with a similar chemical structure or class to osimertinib
• Judgment by the Investigator that the patient should not participate in the study if the patient is unlikely to comply with study procedures, restrictions, and requirements.
• Adults under a legal protection regime (guardianship, trusteeship, judicial safeguard)
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• Participation à la planification et / ou à la réalisation de l’étude (personnels)
• Patient déjà inclus dans la présente étude
• Traitement avec l’un des traitements suivants:
* Traitement préalable avec tout traitement anticancéreux systémique du CPNPC avancé, y compris chimiothérapie standard, thérapie biologique, immunothérapie ou tout médicament expérimental.
* Traitement préalable avec un EGFR-TKI. y compris l’osimertinib
* Chirurgie majeure (à l'exclusion du placement de l'accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
* Traitement par radiothérapie à plus de 30% de la moelle osseuse ou avec un large champ de radiations dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
* Traitement avec un médicament expérimental dans les cinq demi-vies du composé ou de l'un de ses composants apparentés, s'il est connu.
• Toute tumeur maligne concomitante et / ou active qui a nécessité un traitement systémique dans les 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude.
• Toute toxicité non résolue d'un traitement systémique antérieur (par exemple, chimiothérapie adjuvante) supérieure au grade 1 du CTCAE au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie, et de neuropathie liée au traitement par le platine de degré 2.
• Compression de la moelle épinière, métastases cérébrales symptomatiques et instables, sauf chez les patients qui ont terminé le traitement définitif et dont l'état neurologique est stable pendant au moins deux semaines après la fin du traitement. Les patients peuvent prendre des corticostéroïdes pour contrôler les métastases cérébrales s’ils ont reçu une dose stable pendant 2 semaines (14 jours) avant le début du traitement à l’étude et sont cliniquement asymptomatiques.
• Toute preuve de maladie systémique grave ou non contrôlée, y compris hypertension non contrôlée et diathèses hémorragiques actives, qui, de l’avis de l’investigateur, rend difficile la participation du patient à l’essai ou qui compromettrait le respect du protocole; ou infection active incluant l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou résection importante de l'intestin empêchant une absorption adéquate de l'osimertinib.
• L’un des critères cardiaques suivants:
* Intervalle QT corrigé au repos moyen (QTc)> 470 ms, obtenu à partir de 3 ECG.
* Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple bloc complet de branche gauche, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR> 250 ms.
* Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée des moins de 40 ans chez des parents au premier degré ou tout traitement concomitant connus pour prolonger l’intervalle QT.
• Antécédents médicaux d'ILD, d'ILD d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radioactive nécessitant un traitement par des stéroïdes ou de tout signe d'ILD cliniquement actif.
• Réserve de moelle osseuse ou fonctionnement des organes inadéquats, démontré par l’une des valeurs de laboratoire suivantes.
* Nombre absolu de neutrophiles <1,5 x 109 / L.
* Taux de plaquettes <100 x 109 / L.
* Hémoglobine <90 g / L.
* Alanine aminotransférase (ALT)> 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou> 5 x LSN en présence de métastases hépatiques.
* Aspartate aminotransférase (AST)> 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou> 5 x ULN en présence de métastases hépatiques.
* Bilirubine totale> 1,5 x LSN en l’absence de métastases hépatiques ou> 3 x LSN en présence du syndrome de Gilbert (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques documentés.
* Créatinine> 1,5 x LSN en même temps que la clairance de la créatinine <50 mL / min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault); la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est> 1,5 x LSN.
• Femmes allaitantes
• Antécédents d'hypersensibilité à des excipients actifs ou inactifs de l'osimertinib ou à des médicaments ayant une structure chimique similaire ou à la classe de celle de l'osimertinib
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne devrait pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
• Adultes sous protection juridique (tutelle, tutelle, sauvegarde judiciaire)
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|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients with a given genetic marker on tumor biopsy (including, but not limited to, EGFR mutations, HER2, and cMET expression and/or amplification) at the point of clinical disease progression. |
| Proportion de patients avec un marqueur moléculaire donné sur la biopsie tumorale (incluant, sans toutefois s'y limiter, les mutations de l'EGFR, l'expression et / ou l'amplification de HER2 et de cMET) au stade de progression de la maladie clinique. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| clinical disease progression |
| progression de la maladie clinique |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Clinical endpoints
1. Progression free survival rate at one year defined by time from first study dose to first event between Radiological Progression Disease or death, or one year if no event. The rPFS is defined according to RECIST 1.1.
2. Radiological Progression Free Survival (rPFS): Time from first study dose to first event between rPFS or death. The rPFS is defined according to RECIST 1.1.
3. Clinical Progression Free Survival (cPFS): Time from first study dose to off-osimertinib.
4. Overall survival : Time from first study dose to death or end of the study
5. Objective Response Rate (ORR): Sum of CR (complete response) and PR (partial response).
6. Duration of Response (DoR): Time from tumor response to disease progression.
7. Disease Control Rate (DCR): Sum of CR (complete response) PR, (partial response) and SD (stable disease) defined according to RECIST 1.1 criteria.
Adverse events (grade 3 and 4)
Biological endpoints:
Expression of molecules involved in the efficacy of check point inhibitors determined by immunohistochemistry (PD-L1; CD73; CD4; CD8) on tumor tissue collected at progression
Mutations collected at progression on tumor tissue and ctDNA.
Presence of tumors ctDNA at baseline, clinical progression disease
Absolute quantities of ctDNA molecules presenting the EGFR mutation identified in the tumor, clinical progression disease
Serial monitoring in ctDNA of molecular alterations identified in tissues collected at progression
The EGFR mutation identified in the tumor biopsy and in the ctDNA
Absolute quantities of ctDNA molecules presenting the EGFR mutation monthly, radiological and clinical progression disease |
Critères cliniques
1. Taux de survie sans progression à un an défini par le temps écoulé entre la première dose à l'étude et le premier événement entre la progression radiologique de la maladie et le décès, ou un an en l'absence d'événement. Le rPFS est défini selon RECIST 1.1
2. Survie sans progression sur le plan radiologique (rPFS): temps écoulé entre la première dose à l'étude et le premier événement entre le rPFS et le décès. Le rPFS est défini selon RECIST 1.1.
3. Survie sans progression clinique (SSPC): délai entre la première dose à l'étude et l’arrêt de l'osimertinib.
4. Survie globale: délai entre la première dose et le décès (fin de l’étude)
5. Taux de réponse objective (ORR): somme de CR (réponse complète) et PR (réponse partielle).
6. Durée de la réponse: Temps écoulé entre la réponse tumorale et la progression de la maladie.
7. Taux de contrôle des maladies (DCR): somme des RC (réponse complète) PR, (réponse partielle) et SD (maladie stable) définies selon les critères RECIST 1.1.
Evénements indésirables (grade 3 et 4)
Critères biologiques
Expression de molécules impliquées dans l'efficacité des inhibiteurs de point de contrôle déterminés par immunohistochimie (PD-L1; CD73; CD4; CD8) sur du tissu tumoral prélevé à la progression
Mutations recueillies à la progression sur le tissu tumoral et l'ADNct.
Présence de tumeurs d’ADNct à la baseline et à la progression de la maladie
Quantités absolues de molécules d’ADNct présentant la mutation de l’EGFR identifiée dans la tumeur, progression clinique de la maladie
Monitoring en série dans l'ADNct des altérations moléculaires identifiées dans les tissus prélevés au cours de la progression
La mutation de l'EGFR identifiée dans la biopsie tumorale et dans l'ADNct
Quantités absolues de molécules d’ADNct présentant la mutation de l’EGFR, mensuellement, à la progression radiologique et clinique de la maladie |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| refer to détails indicated in E.5.2, depending the secondary end point. |
| se reporter aux détails indiqués en E.5.2, en fonction du critère d'évaluation secondaire. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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