| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult focal (partial onset) epilepsy |
| Epilessia focale (a esordio parziale) negli adulti |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult focal epilepsy |
| Epilessia focale negli adulti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065337 |
| E.1.2 | Term | Focal epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To assess the efficacy of XEN1101 compared to placebo on focal seizure frequency in adults with focal epilepsy taking 1-3 antiepileptic drugs (AEDs) in the double-blind period (DBP).
- To assess the safety and tolerability of XEN1101 in adults with focal epilepsy taking 1-3 AEDs in the DBP. |
- Valutare l’efficacia di XEN1101 rispetto al placebo sulla frequenza di crisi focali, in adulti con epilessia focale che assumono 1-3 farmaci antiepilettici (Antiepileptic Drugs, AED) nel DBP.
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di XEN1101 in adulti con epilessia focale che assumono 1-3 AED nel DBP. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the 50% XEN1101 response rates in comparison to placebo in the DBP.
- To evaluate trends in focal seizure frequency over time in the DBP.
- To assess the effect of XEN1101 vs. placebo on seizure severity and impact in adults with focal epilepsy taking 1-3 AEDs in the DBP. |
- Valutare i tassi di risposta del 50% di XEN1101 rispetto al placebo nel DBP.
- Valutare le tendenze rispetto alla frequenza delle crisi focali nel tempo nell’ambito del DBP.
- Valutare l’effetto di XEN1101 rispetto al placebo sulla severità e sull’impatto delle crisi, in adulti con epilessia focale che assumono 1-3 AED nel DBP. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Be properly informed of the nature and risks of the study and give informed consent in writing, prior to entering the study
- BMI <40 kg/m2
- Diagnosis (=2 years) of focal epilepsy according to the International League Against Epilepsy [ILAE] Classification of Epilepsy (2017)
- Treatment with a stable dose of 1 to 3 allowable current AEDs for at least one month prior to screening, during baseline, and throughout the DBP
- Must be willing to comply with the contraception requirements
- Able to keep accurate seizure diaries
ADDITIONAL CRITERIA FOR THE DBP
- During the 8-week Baseline period preceding the randomization visit (V3), patients must have a documented seizure frequency of =4 focal seizures per 28 days on average.
- eDiary was completed a min of 80% of all days (i.e., =45 days) during the 8 week Baseline period as evidence of adequate compliance.
- Patients should not be seizure-free for more than 21 consecutive days during the 8-week Baseline period.
- Patient does not show retinal macular disease, or retinal pigment epithelium abnormality on the dilated ophthalmic exam prior to randomization.
OPEN-LABEL EXTENSION:
- Be properly informed of the nature and risks of the study and give informed consent in writing
- Must have met all eligibility requirements and completed the DBP (to Visit 8 with a minimum of 80% compliance with eDiary entries and IMP), did not terminate early, patient had no important protocol deviations (e.g., that may impact patient safety or data integrity) that in the opinion of Sponsor should preclude participation in the OLE, and had no adverse events that, in the opinion of the Investigator, would preclude the patient's entry into the OLE
- Patient is expected to experience benefit from their participation, in the opinion of the Investigator
- Must be willing to comply with the contraception requirements as defined in the protocol
- Males must agree not to donate sperm until 6 months after the last dose of study drug. Females must agree not to donate ova until 6 months after the last dose of study drug
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- Essere correttamente informati della natura e dei rischi dello studio e fornire il consenso informato scritto prima dell’ingresso nello studio.
- Indice di massa corporea = 40 kg/m2.
- Diagnosi (= 2 anni) di epilessia focale, secondo la classificazione dell’epilessia (2017) della Lega internazionale contro l’epilessia [ILAE].
- Trattamento con un dosaggio stabile di 1-3 AED in corso, consentiti per almeno un mese prima dello screening, durante il basale e per tutto il DBP.
- Disponibilità ad aderire ai requisiti di contraccezione
-Capacità di completare diari accurati delle crisi epilettiche.
CRITERI AGGIUNTIVI PER IL DBP
- Durante il periodo di riferimento di 8 settimane che precede la visita di randomizzazione (V3), i pazienti devono avere una frequenza convulsiva documentata di = 4 crisi focali ogni 28 giorni in media.
- eDiary è stato completato un minimo dell'80% di tutti i giorni (ovvero = 45 giorni) durante il periodo di riferimento di 8 settimane come prova della conformità adeguata.
- I pazienti non devono essere liberi da crisi per più di 21 giorni consecutivi durante il periodo Basale di 8 settimane.
- Il paziente non presenta retinopatia maculare o anomalia dell’epitelio pigmentato retinico all’esame oftalmoscopico con dilatazione pupillare prima della randomizzazione.
ESTENSIONEIN APERTO:
- Essere adeguatamente informato della natura e dei rischi dello studio e dare il consenso informato per iscritto
- Deve aver soddisfatto tutti i requisiti di idoneità e completato il DBP (visitare 8 con un minimo dell'80% di conformità alle voci eDiary e IMP), non essere terminato in anticipo, il paziente non aveva importanti deviazioni del protocollo (ad esempio, che potrebbero avere un impatto sulla sicurezza o sui dati del paziente integrità) che, a giudizio dello sponsor, dovrebbe precludere la partecipazione alla OLE e non si sono verificati eventi avversi che, a giudizio dello sperimentatore, avrebbero impedito l'ingresso del paziente nella OLE
- Si prevede che il paziente trarrà beneficio dalla sua partecipazione, a giudizio dello Sperimentatore.
- Disponibilità ad aderire ai requisiti di contraccezione definiti nel protocollo.
- Gli uomini devono acconsentire a non donare sperma fino a 6 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio. Le donne devono acconsentire a non donare ovuli fino a 6 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- History of pseudoseizures, psychogenic seizures, primary generalized seizure, or focal aware non-motor seizures only
- Presence or previous history of Lennox-Gastaut syndrome
- Seizures secondary to other diseases or conditions
- History of repetitive seizures within the last 12 months where the individual seizures cannot be counted
- History of neurosurgery for seizures <1 year prior to enrollment, or radiosurgery <2 years prior to enrollment
- Schizophrenia and other psychotic disorders, or active suicidal plan/intent in the past 6 months, or a history of suicide attempt in the last 2 years, or more than 1 lifetime suicide attempt
- History or presence of any significant medical or surgical condition or uncontrolled medical illness at screening, or history of cancer within the past 2 years, with the exception of appropriately treated basal cell or squamous cell carcinoma
- Any clinically significant abnormalities on pre-study physical examination, vital signs, laboratory values or ECG indicating a medical problem that would preclude study participation including but not limited to:
a. History of presence of long QT syndrome; QTcF > 450 msec at baseline; family history of sudden death of unknown cause
b. History of skin or retinal pigment epithelium abnormalities caused by ezogabine
- Use of vigabatrin in the last 5 years without stable visual fields tested twice over the 12 months after the last dose of vigabatrin (patients stopping vigabatrin more than 5 years prior to screening, must have no vigabatrin-related visual field abnormalities confirmed by examination within the past 6 months - concomitant use of vigabatrin is not allowed)
- If felbamate is used as a concomitant AED, patients must be taking it for at least 2 years, with a stable dose for =49 days and acceptable hematology and LFT values (or discontinued felbamate no less than 49 days) prior to Screening
- Have had multiple drug allergies or a severe drug reaction to an AED(s), including dermatological (e.g., Stevens-Johnson syndrome), hematological, or organ toxicity reactions
- Current use of a ketogenic diet
OPEN-LABEL EXTENSION
- Patients who met any of the withdrawal criteria in the DBP
- Any medical condition, personal circumstance, or ongoing adverse event that in the opinion of the Investigator exposes the patient to unacceptable risk by participating in the OLE, or prevents adherence to the protocol
- Females who are pregnant, breastfeeding or planning to become pregnant until 6 months after the last dose of study drug
- Patients planning to enter a clinical trial with a different investigational drug or plan to use any experimental device for treatment of epilepsy or any other medical condition |
- Anamnesi di pseudocrisi o crisi psicogene, Anamnesi di crisi generalizzata primaria Anamnesi esclusivamente di crisi focali non motorie con consapevolezza
integra.
- Presenza o anamnesi pregressa di sindrome di Lennox-Gastaut
- Convulsioni secondarie ad altre malattie o condizioni
- Anamnesi di crisi ripetute nei 12 mesi precedenti l’ingresso nello studio, in cui le singole crisi non possono essere conteggiate.
- Anamnesi di intervento neurochirurgico per crisi convulsive < 1 anno prima dell’arruolamento, o radiochirurgico < 2 anni prima dell’arruolamento
- Schizofrenia e altri disturbi psicotici o Piano/intento suicidario attivo negli ultimi 6 mesi, o anamnesi di tentato di suicidio negli ultimi 2 anni, o più di 1 tentativo di suicidio nel corso della vita
- Anamnesi o presenza di qualsiasi condizione medica o chirurgica significativa o patologia incontrollata allo screening, incluse, a titolo esemplificativo, patologie ematologiche, cardiovascolari, polmonari, renali, gastrointestinali, endocrine, epatiche o urogenitali, o altre condizioni cliniche che esporrebbero il paziente a un rischio maggiore, come stabilito dello Sperimentatore.
- Qualsiasi anomalia di laboratorio clinicamente significativa o anomalia clinicamente significativa nell’esame obiettivo, nei parametri vitali o nell’elettrocardiogramma (ECG) precedenti allo studio che, a giudizio dello Sperimentatore, indichi un problema medico che precluderebbe la partecipazione allo studio, quali, a titolo esemplificativo:
a. Anamnesi di sindrome del QT lungo; QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms al basale; anamnesi familiare di morte improvvisa per causa sconosciuta.
b. Anamnesi di anomalie della
- Uso di vigabatrin negli ultimi 5 anni senza campo visivo stabile esaminato due volte nell’arco dei 12 mesi successivi all'ultima dose di vigabatrin (i pazienti che interrompono l’uso di vigabatrin più di 5 anni prima dello screening non devono presentare anomalie del campo visivo correlate a vigabatrin, confermate da esame, negli ultimi 6 mesi; l'uso concomitante di vigabatrin non è consentito).
- Se felbamato è usato come AED concomitante, i pazienti devono essere in trattamento con felbamato da almeno 2 anni, con una dose stabile per 2 mesi (o non meno di 49 giorni) prima dello screening. Non devono avere anamnesi di conta leucocitaria (WBC) inferiore a 2500/µL (2,50 ¿ 109/L), conta piastrinica 100.000/mm3 (100 ¿ 109/L), test di funzionalità epatica 3 volte oltre l’ULN o altra indicazione di disfunzione epatica o midollare durante il trattamento con felbamato. Se in passato i pazienti sono stati trattati con felbamato, il trattamento deve essere stato interrotto 2 mesi (o non meno di 49 giorni) prima dello screening.
- Ha avuto più allergie ai farmaci o una grave reazione ai farmaci a DAE, compresi dermatologici (ad es. Sindrome di Stevens-Johnson), reazioni di tossicità ematologiche o organiche
- Uso corrente di una dieta chetogenica
ESTENSIONE IN APERTO
- Pazienti che hanno soddisfatto uno qualsiasi dei criteri di ritiro nel DBP.
- Qualsiasi patologia, circostanza personale o AE in corso che, a parere dello Sperimentatore, espone il paziente a rischi inaccettabili in caso di partecipazione all’OLE, o impedisce l’adesione al protocollo.
- Donne in gravidanza o allattamento o che intendono iniziare una gravidanza fino a 6 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
- Pazienti che prevedono di partecipare a uno studio clinico con un diverso farmaco sperimentale o che prevedono di utilizzare un dispositivo sperimentale per il trattamento dell’epilessia o di qualsiasi altra patologia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Median percent change in monthly (28 days) focal seizure frequency from baseline to DBP for XEN1101 versus placebo
- Severity and frequency of associated adverse events/serious adverse events (AEs/SAEs)
- Clinically significant changes in clinical laboratory findings
- Clinically significant changes in 12-lead ECG
- Increase in suicide risk as assessed by the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) including increase in suicidal thoughts or an attempt
- Clinically significant changes in vital signs including blood pressure, pulse or weight
- Clinically significant changes in urological symptoms including retention as measured by the American Urological Association (AUA) Symptom Index in the DBP. |
-Variazione percentuale mediana della frequenza mensile (28 giorni) di crisi focali dal basale al DBP per XEN1101 rispetto al placebo.
- Severità e frequenza di AE/eventi avversi gravi (SAE) associati
- Variazioni clinicamente significative dei parametri clinici di laboratorio
- Variazioni clinicamente significative dell’ECG a 12 derivazioni
- Aumento del rischio di suicidio valutato secondo la scala Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), inclusi l’aumento dei pensieri suicidi o un tentativo di suicidio
- Variazioni clinicamente significative dei parametri vitali, inclusi pressione arteriosa, frequenza cardiaca o peso
- Variazioni clinicamente significative dei sintomi urologici, compresa la ritenzione, misurate in base all’indice dei sintomi dell’American Urological Association (AUA) nel DBP. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| When all 300 subjects have completed the DBP. |
| Quando tutti i 300 soggetti hanno completato il DBP. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Responders are defined as patients experiencing =50% reduction in monthly (28 days) focal seizure frequency from baseline to DBP.
- Percent change from baseline in weekly focal seizure frequency for each week in the DBP
- Clinical and Patient Global Impression of Change scores during the DBP. |
- I responder sono definiti come pazienti che manifestano una riduzione = 50% della frequenza mensile (28 giorni) delle crisi focali dal basale al DBP.
- Variazione percentuale rispetto al basale della frequenza settimanale delle crisi focali per ogni settimana nel DBP.
- Punteggi ai questionari Clinical e Patient Global Impression of Change durante il DBP. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study |
| Alla fine dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Con una fase di estensione in aperto |
| With an Open-label Extension phase |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Georgia |
| Germany |
| Italy |
| Moldova, Republic of |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |
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