E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
recurrent/ metastatic HER-2 negative breast cancer, suitable for treatment with a taxane |
Cáncer de mama HER-2 negativo recurrente/metastásico, adecuado para el tratamiento con un taxano |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
recurrent/ metastatic breast cancer without or with very low level of HER-2 protein in the cancer cells |
Cáncer de mama recurrente / metastásico sin o con un nivel muy bajo de proteína HER-2 en las células cancerosas |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10006187 |
E.1.2 | Term | Breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of ModraDoc006/r (oral docetaxel formulation given as ModraDoc006 10 mg tablets in combination with ritonavir 100 mg tablets) as measured by RECIST v1.1 criteria of objective response rate (ORR) in patients with histologically and cytologically confirmed, recurrent or metastatic HER-2 negative breast cancer suitable for treatment with a taxane. |
Determinar la eficacia de ModraDoc006/r (formulación de docetaxel oral administrada como tabletas de 10 mg de ModraDoc006 en combinación con tabletas de 100 mg de ritonavir) medida por los criterios RECIST v1.1 de la tasa de respuesta objetiva (ORR) en pacientes con cáncer de mama HER-2 negativo metastásico o recurrente, con confirmación histológica y citológica, adecuados para el tratamiento con un taxano |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess safety and tolerability of ModraDoc006/r To obtain activity data on progression-free survival (PFS) of ModraDoc006/r, according to RECIST v1.1 criteria |
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ModraDoc006/r - Obtener datos de actividad sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) de ModraDoc006/r, de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able to give written informed consent and to comply with the protocol 2. Histologically- or cytologically confirmed diagnosis of recurrent or metastatic HER-2 negative breast cancer 3. Female of age 18 years or above 4. Patients who are eligible to receive a taxane as monotherapy as 1st-3rd line of therapy for recurrent or metastatic breast cancer. A maximum of two previous lines of chemotherapy is allowed (including experimental i.e. non-registered chemotherapy alone or in combination). Re-treatment with one of the same drugs after treatment interruption for reasons of patient preference and/or progression of disease counts as a new treatment 5. WHO performance status of 0, 1 or 2 (Appendix II) 6. Estimated life expectancy of at least 12 weeks 7. Resolution of toxicity of prior therapy to < grade 2 (except for alopecia and transaminases in case of liver metastases) as defined by CTCAE v5.0 8. Evidence of measurable disease present at baseline as defined by RECIST v1.1 9. Able and willing to swallow oral medication 10. Able and willing to undergo radiologic scans (CT scan, or MRI if CT is contraindicated) 11. All patients of childbearing potential must have a negative high sensitive pregnancy test at screening (urine/serum) and agree to use highly effective method for contraception from time of signing Informed Consent until at least 12 weeks after the last administration of study drug 12. Laboratory criteria: • Platelet count ≥ 100 x 109 /L • Haemoglobin ≥ 6.0 mmol/L or 9.67 g/dL • Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥ 1.5 x 109 /L • Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN, except for patients with familial bilirubinaemia (Gilbert’s disease) • Serum ASAT and ALAT ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN with liver metastases) • Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance ≥ 50 mL/min (by Cockcroft-Gault formula or MDRD [Modification of Diet in Renal Disease]) |
1. Ser capaces de prestar consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo 2. Diagnóstico de cáncer de mama HER-2 negativo recurrente o metastásico, con confirmación histológica y citológica 3. Mujer de 18 años o mayor 4. Pacientes elegibles para recibir un taxano como monoterapia entre la 1.er y 3.er línea de terapia para el cáncer de mama recurrente o metastásico Se permite un máximo de dos líneas previas de quimioterapia (incluida la quimioterapia experimental, es decir, la quimioterapia no registrada sola o en combinación). Renovación del tratamiento con uno de los mismos medicamentos después de la interrupción del tratamiento por razones de preferencia del paciente o progresión de los recuentos de enfermedades como un nuevo tratamiento 5. Estado de desempeño de la OMS de 0, 1 o 2 (Apéndice II) 6. Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas 7. Resolución de la toxicidad de la terapia previa a menos del grado 2 (excepto para alopecia y transaminasas en caso de metástasis hepáticas) según lo definido por los CTCAE v5.0 (Apéndice III) 8. Evidencia de enfermedad medible presente en la línea de base según lo definido por RECIST v1.1 9. Ser capaz de y estar dispuesto a tomar medicamentos orales 10. Ser capaz de y estar dispuesto a someterse a exploraciones radiológicas (tomografía computarizada, o IRM si la tomografía computarizada está contraindicada) 11. Todos los pacientes en edad fértil deben contar con una prueba de embarazo negativa de sensibilidad elevada en el momento de la selección (orina/suero) y estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta al menos 12 semanas después de la última administración del fármaco del estudio 12. Criterios de laboratorio: - Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l - Hemoglobina ≥ 6,0 mmol/l o 9,67 g/dl - Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109 /l - Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, excepto en pacientes con bilirrubinemia familiar (enfermedad de Gilbert) - Suero ASAT y ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN con metástasis hepáticas) - Suero de creatinina ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o MDRD [Modificación de la dieta en la enfermedad renal]) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Systemic chemotherapy and radiation therapy within the last 4 weeks, endocrine based therapy and CDK4/6 inhibitors within 1 week prior to first dose of ModraDoc006/r. Single dose palliative radiation for pain relieve is allowed until one week prior to start with ModraDoc006/r (these lesions are not to be included as target lesions) 2. Any treatment with investigational drugs (or investigational device) within 21 days prior to receiving the first dose of ModraDoc006/r 3. Previous treatment with a taxane for recurrent or metastatic breast cancer 4. Major surgical procedures within 21 days prior to providing informed consent 5. Active acute or chronic infection, which is not controlled by appropriate medication (at the discretion of the treating physician) 6. Uncontrolled or significant cardiovascular disease defined as New York Heart Association Classification III or IV 7. Patients with known alcoholism, drug addiction and/or psychiatric of physiological condition which in the opinion of the Investigator would impair study compliance 8. Any medical condition that in the opinion of the Investigator would contra-indicate or preclude participation within the clinical trial, or would put the patient at high risk for treatment-related complications 9. Previous malignancies within the last three years other than breast carcinoma, except successfully treated squamous/basal cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, and in situ carcinoma of the cervix 10. Patients with symptomatic brain metastases. Patients previously treated or untreated for these conditions that are asymptomatic in the absence of corticosteroid and anticonvulsant therapy for at least 6 weeks are allowed to enrol. Radiotherapy for brain metastasis must have been completed at least 6 weeks prior to start of study treatment. Brain metastasis must be stable with verification by imaging (e.g. brain MRI or CT completed at screening, demonstrating no current evidence of progressive brain metastases). Patients are not permitted to receive anti-epileptic drugs or corticosteroid treatment indicated for brain metastasis 11. Patients with confirmed leptomeningeal metastases 12. Women who are pregnant or breast feeding 13. Known positivity for Human Immunodeficiency Virus HIV-1 or HIV-2 type 14. Patients with known active infection of hepatitis B, C, or E (patients who are anti-HBC positive but HBsAg negative are eligible to participate in this study) 15. Bowel obstructions or motility disorders that may influence the resorption of drugs as judged by the Investigator 16. Patients with unstable ascites, defined as need for palliative paracentesis or presence of a permanent peritoneal drain in the past 4 weeks prior to first dose of ModraDoc006/r. Enrolment in patients with peritonitis carcinomatosa and malignant ascites is allowed if there is no clinical and/or radiological known or suspected motility disorder within the 4 weeks prior to the first dose of ModraDoc006/r 17. Concomitant use of MDR, MRP, OATP1B1, OATP1B3 and CYP3A modulating drugs such as Ca+- entry blockers (verapamil, dihydropyridines), cyclosporine, quinidine, tamoxifen, megestrol and grapefruit juice, concomitant use of HIV medications, other protease inhibitors, (non) nucleoside analogues, or St. John’s wort (see section 5.8). These need to have been stopped at least 5 times half-life (according to Summary of Product Characteristics (SPC)) or 7 days, whichever is longest, in order to prevent interaction with the drug. Tamoxifen and megestrol need to be stopped only 1 week prior to start of the first dose of ModraDoc006/r 18. Legal incapacity |
1. Quimioterapia y radioterapia sistémicas en las últimas 4 semanas, tratamiento endocrino e inhibidores de CDK4/6 dentro de 1 semana antes de la primera dosis de ModraDoc006/r. Se permite una dosis de radiación paliativa para aliviar el dolor hasta una semana antes de comenzar con ModraDoc006/r (estas lesiones no se deben incluir como lesiones objeto). 2. Cualquier tratamiento con medicamentos en investigación (o dispositivo de investigación) dentro de los 21 días antes de recibir la primera dosis de ModraDoc006/r. 3. Tratamiento previo con un taxano para el cáncer de mama recurrente o metastásico. 4. Procedimientos quirúrgicos mayores dentro de los 21 días previos al consentimiento informado. 5. Infección activa aguda o crónica, que no está controlada por la medicación adecuada (a discreción del médico tratante). 6. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa definida con la Clasificación III o IV de la New York Heart Association 7. Pacientes con alcoholismo, drogadicción o afección psiquiátrica conocida que, en opinión del investigador, perjudicarían el cumplimiento del estudio. 8. Cualquier afección médica que, en opinión del investigador, contraindicaría o excluiría la participación en el ensayo clínico, o pondría al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento. 9. Enfermedades malignas previas en los últimos tres años, excepto el carcinoma de mama, excepto el carcinoma de células escamosas/basales de la piel tratado con éxito, el cáncer superficial de la vejiga y el carcinoma in situ del cuello uterino. 10. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas. Los pacientes previamente tratados o no tratados por estas afecciones que son asintomáticas en ausencia de corticosteroides y terapia anticonvulsiva durante al menos 6 semanas pueden inscribirse. La radioterapia para la metástasis cerebral se debe haber completado al menos 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Las metástasis cerebrales deben ser estables con la verificación mediante imágenes (por ejemplo, IRM cerebral o TC completada en la selección, que no demuestren evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas). Los pacientes no pueden recibir medicamentos antiepilépticos o tratamiento con corticosteroides indicados para metástasis cerebrales. 11. Pacientes con metástasis leptomeníngeas confirmadas. 12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 13. Positividad conocida para el virus de inmunodeficiencia humana tipo VIH-1 o VIH-2. 14. Los pacientes con infección activa conocida de hepatitis B, C o E (los pacientes que son anti-HBC positivos y HBsAg negativos son elegibles para participar en este estudio). 15. Obstrucciones intestinales o trastornos de la motilidad que pueden influir en la reabsorción de medicamentos según lo juzgado por el investigador. 16. Pacientes con ascitis inestable, que se define por la necesidad de paracentesis paliativa o la presencia de un drenaje peritoneal permanente en las últimas 4 semanas antes de la primera dosis de ModraDoc006/r. La inscripción de pacientes con peritonitis carcinomatosa y ascitis maligna está permitida si no hay un trastorno de la motilidad conocido o sospechado clínico o radiológico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de ModraDoc006/r. 17. Uso concomitante de medicamentos moduladores de MDR, MRP, OATP1B1, OATP1B3 y CYP3A, como bloqueadores de entrada de Ca+- (verapamilo, dihidropiridinas), ciclosporina, quinidina, tamoxifeno, megestrol y jugo de toronja, uso concomitante de medicamentos contra el VIH, otros inhibidores de proteasa, análogos (no) nucleósidos o la hierba de San Juan (consulte la sección 5.8). Estos se deben detener al menos 5 veces la vida media (según el Resumen de características del producto [SPC]) o 7 días, el que sea más prolongado, para evitar la interacción con el medicamento. El tamoxifeno y el megestrol deben interrumpirse solo 1 semana antes del inicio de la primera dosis de ModraDoc006/r. 18. Incapacidad legal. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
To determine objective response rate (ORR) according to RECIST v1.1 |
Determinar la tasa de respuesta objetiva (ORR) según RECIST v1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 8, week 12 and ongoing radiological scans every 6 weeks until disease progression (according to RECIST v1.1), unacceptable toxicity, or discontinuation for any other reason. |
La semana 8 y 12 con una tomografía computarizada (o IRM si se contraindica la tomografía computarizada), y pueden continuar recibiendo la medicación del estudio con exploraciones radiológicas regulares cada 6 semanas hasta que la enfermedad progrese (según RECIST v1.1), el nivel de toxicidad sea inaceptable o el tratamiento se discontinúe por cualquier otro motivo. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 To assess progression-free survival (PFS) 2 To assess (serious) adverse events (SAEs) according to the current National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 3 To evaluate safety assessments of e.g.: physical examinations, body weight, vital signs, WHO performance status, changes in haematology and biochemistry, electrocardiogram (ECG) |
1. Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) 2. Evaluar los eventos adversos (serios) (SAE) de acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) 3. Analizar las evaluaciones de seguridad de los exámenes físicos, , los signos vitales, los cambios en hematología y bioquímica, los electrocardiogramas (ECG) y del peso corporal y del estado de rendimiento de la OMS, entre otros |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 PFS: Screening, Week 8, week 12 , thereafter in 6-week intervals while on study treatment and at EOT 2 SAEs: day 1, day 8 and day 15 of Cycle 1 & 2, every 2 weeks after Cycle 2, EoT and at 30-day FU 3 assessments (physical examinations, body weight, vital signs, WHO performance status, changes in haematology and biochemistry): screening, day 1, day 8 and day 15 of Cycle 1 & 2, every 2 weeks after Cycle 2, EoT and at 30-day FU 3 assessments (ECG): Screening, week 6 and EoT |
1 PFS: Evaluación, semana 8, semana 12, a partir de entonces en intervalos de 6 semanas durante el tratamiento del estudio y al EOT 2 SAE: día 1, día 8 y día 15 de los ciclos 1 y 2, cada 2 semanas después del ciclo 2, EoT y en la UF de 30 días 3 evaluaciones (exámenes físicos, peso corporal, signos vitales, estado de rendimiento de la OMS, cambios en hematología y bioquímica): detección, día 1, día 8 y día 15 de los ciclos 1 y 2, cada 2 semanas después del ciclo 2, EoT ya 30 -día FU 3 evaluaciones (ECG): Evaluación, semana 6 y EoT |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 20 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 20 |