| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Lamellar ichthyosis (LI)
Autosomal Recessive Ichthyosis with Lamellar Scale |
Ictiosis lamelar (IL)
Ictiosis autosómica recesiva con la escala lamelar |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lamellar ichthyosis (LI) |
| Ictiosis lamelar (IL) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10023686 |
| E.1.2 | Term | Lamellar ichthyosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the safety and efficacy of 2 concentrations of trifarotene cream HE1 versus vehicle in adults and adolescents with moderate to severe autosomal recessive ichthyosis with lamellar scale, also known as lamellar ichthyosis (LI) after 12 weeks of treatment. |
| Comparar la seguridad y eficacia de 2 concentraciones de crema de trifaroteno HE1 con un vehículo en adultos y adolescentes con ictiosis autosómica recesiva moderada a grave con la escala lamelar, también llamada «ictiosis lamelar» (IL) después de 12 semanas de tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess systemic exposure to trifarotene and its major metabolites after topical application of the investigational product (IP) on up to 90% body surface area (BSA) twice weekly.
• To assess safety for up to 24 weeks of dosing with open-label trifarotene cream HE1 200 μg/g. |
• Evaluar la exposición sistémica al trifaroteno y sus metabolitos principales después de la aplicación tópica del producto en investigación (PI) hasta en el 90 % de área de superficie corporal (ASC) 2 veces a la semana.
• Evaluar la seguridad durante un máximo de 24 semanas de administración de 200 µg/g de la crema de trifaroteno HE1. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| PK substudy is to be conducted at a limited number of sites. Participation in the PK substudy will be optional and will include at least 30 subjects, 15 adults and 15 adolescents. Subjects who participate in the PK substudy will come from both study cohorts and will undergo serial blood sampling predose and at 1, 2, 4, 8, 12, and 24 hours postdose on Day 1 and Day 30. |
| Además, se llevará a cabo un subestudio de FC en un número limitado de centros. La participación en el subestudio de FC será opcional e incluirá al menos a 30 sujetos: 15 adultos y 15 adolescentes. Los que participen en el subestudio de FC provendrán de ambas cohortes del estudio y se les extraerán muestras de sangre en serie antes de la dosis y a las 1, 2, 4, 8, 12, y 24 horas después de la dosis del día 1 y del día 30. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. For Cohort A: subject is ≥18 years old; for Cohort B: subject is ≥12 years old.
2. Subject has known diagnosis of LI.
3. Subject has moderate to severe (VIIS 3-4) LI on at least 2 of the 4 body areas assessed(chest/abdomen, back, arms, and legs).
4. Subject has signed an ICF at Screening before any investigational procedures.
Subjects <18 years of age (or Age of Majority) must sign an assent form in conjunction with an ICF signed by the parent/legal representative.
5. Subject who is participating in photography has signed a photography ICF.
6. Subject who is participating in the optional PK substudy has signed a PK ICF.
7. Subject is not of childbearing potential, i.e., a female who has not yet begun menstruating or who is postmenopausal (absence of menstrual bleeding for 1 year oophorectomy),
OR
• Subject is a woman of childbearing potential (WOCBP) or a male subject with sexual partners capable of reproduction who agrees to use 2 effective forms of contraception during the study and for at least 1 month after the last study drug application. The 2 authorized forms of contraception are condom used with 1 of the following methods of contraception:
• bilateral tubal ligation
• combined oral contraceptives (estrogens and progesterone) or implanted or injectable contraceptives with a stable dose for at least 1 month before Baseline
• hormonal intrauterine device (IUD) inserted at least 1 month before Baseline
OR
Agrees to abstain from sex during study participation and for 1 month after the last application of study drug and to use a highly effective contraceptive as backup if he or she becomes sexually active during the study.
AND
Male subjects may not donate sperm during the study and for at least 1 month after the last study drug application.
Note: Subjects who are premenstrual at Screening but begin menses during the study should follow the pregnancy testing schedule for WOCBP and must abstain from sexual intercourse while in the study and for at least 1 month after the last study drug application.
8. Women of child-bearing potential must be nonlactating and have negative pregnancy test results at Screening (serum) and on Day 1 before study drug administration (urine).
9. Subject is reliable and capable of adhering to the protocol and visit schedule, in the investigator’s judgment, and has signed informed consent/assent, as applicable.
10. Subject is taking no more than 3500 IU/day Vitamin A (e.g., as in a multivitamin). |
1. Para la cohorte A: el sujeto tiene ≥18 años; para la cohorte B: el sujeto tiene ≥12 años.
2. El sujeto tiene un diagnóstico conocido de IL.
3. El sujeto padece IL moderada a grave (VIIS 3-4) en al menos 2 de las 4 zonas corporales evaluadas (pecho/abdomen, espalda, brazos y piernas).
4. El sujeto ha firmado un FCI en la selección antes de llevar a cabo cualquier procedimiento de investigación. Los sujetos <18 años (o mayores de edad) tienen que firmar un formulario de asentimiento junto con un FCI firmado por el padre, la madre o un representante legal.
5. Los sujetos que participen en las fotografías deben firmar un FCI para fotografías.
6. Los sujetos que participen en el subestudio opcional de FC deben firmar un FCI de FC.
7. El sujeto no está en edad fértil, es decir, una mujer que aún no ha comenzado a menstruar o que es posmenopáusica (ausencia de sangrado menstrual durante 1 año antes del inicio, sin ningún otro motivo médico, histerectomía u ovariectomía bilateral),
O
• El sujeto es una mujer en edad fértil (MEF) o un varón con parejas sexuales en edad fértil que acepte usar 2 métodos anticonceptivos eficaces a lo largo del ensayo y durante al menos un mes después de la última aplicación del fármaco del estudio. Los 2 métodos anticonceptivos eficaces son los preservativos junto con uno de los siguientes:
• Ligadura de trompas bilateral
• Anticonceptivos orales combinados (estrógenos y progesterona) o anticonceptivos implantados o inyectables con una dosis estable durante al menos 1 mes antes del inicio
• Dispositivo intrauterino (DIU) hormonal implantado al menos 1 mes antes del inicio
O
Acepta abstenerse de mantener relaciones sexuales mientras participa en el ensayo y durante 1 mes después de la última aplicación del fármaco del estudio, y usar un anticonceptivo de alta eficacia como protección adicional si empieza a tener actividad sexual durante el estudio.
Y
Queda prohibido que los sujetos varones donen esperma a lo largo del ensayo y durante al menos 1 mes después de la última aplicación del fármaco del estudio.
Nota: Las sujetos que todavía no tengan la menstruación en la selección, pero empiecen a tenerla mientras participen en el ensayo deben seguir el programa de pruebas de embarazo para MEF y tienen que abstenerse de mantener relaciones sexuales mientras estén en el estudio y al menos durante 1 mes después de la última aplicación del fármaco del estudio.
8. No está permitido que las mujeres en edad fértil practiquen la lactancia, y los resultados de las prueba de embarazo (en suero) en la selección y el día 1 antes de la administración del fármaco del estudio (en orina) tienen que ser negativos.
9. El sujeto es de fiar y capaz de cumplir el protocolo y el calendario de visitas, a juicio del investigador, y ha firmado un consentimiento/asentimiento informado, como proceda.
10. El sujeto toma como máximo 3500 UI/día de vitamina A (p. ej., en un multivitamínico). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has any variant of ichthyosis other than LI or another disorder of keratinization including syndromic ichthyoses.
2. Subject has a history of or current moderate or severe stinging/burning at Screening.
3. Subject has an ongoing cutaneous infection or any other significant concomitant skin disease (other than the LI) which, in the investigator’s opinion, may interfere with the study assessments.
4. Subject with a known lipid disorder unless well controlled by stable doses of lipid-lowering agents for at least 6 months.
5. Subject was previously treated with trifarotene/CD5789, including the acne formulation, or participated in previous studies for ichthyosis.
6. Subject has known skeletal disease, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, liver disease, or other poorly controlled medical conditions.
7. Subject has a medical condition that potentially alters bone metabolism (e.g., osteoporosis, thyroid dysfunction, Cushing syndrome), Crohn’s disease, or any other significant concomitant disease other than LI that, in the investigator’s opinion, may put him or her at risk if he or she takes part in the study, and/or that may interfere with the study assessments.
8. Subject is being treated for major depression disorder.
9. Subject with positive serology for hepatitis B surface antigen, hepatitis C, or are known to be HIV positive or to have AIDS at Screening.
10. Subject with any of the following laboratory values at Screening:
a. Aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase >1.5 × upper limit of normal defined by the laboratory
b. Triglycerides >200 mg/dL
c. Total cholesterol >250 mg/dL
d. Hemoglobin <12.5 g/dL for men and <11.5 g/dL for women
e. Platelets <150 × 109/L or >400 × 109/L.
11. Subject has any clinically other significant abnormal laboratory value (hematology,chemistry, or urinalysis) at Screening that, in the investigator’s opinion, may put the subject at risk if he or she takes part in the study, and/or that may interfere with the study assessments.
12. Subject has a history of long QT syndrome or clinically significant electrocardiogram
(ECG) abnormalities, including clinically significant conduction disorders or significant arrhythmias, QTcF interval >450 ms, PR interval is not between 120 and 220 ms (inclusive), HR >100 bpm or <50 bpm, QRS interval >110 ms, or QT intervals that cannot be consistently analyzed.
13. Subject has a known allergy or sensitivity to any of the components of the investigational products.
14. Subject has been exposed to excessive ultraviolet (UV) radiations on the treated zones within 1 month before Baseline visit or who is planning intensive UV exposure during the study (e.g., occupational exposure to the sun, sunbathing, phototherapy, etc.).
15. Subject is inherently sensitive to sunlight.
16. Subject is presumed to be abusing drugs or alcohol at Screening or Baseline Visits based on medical history or current clinical symptoms.
17. Subject is participating in another interventional clinical trial. |
1. El sujeto padece cualquier variante de ictiosis que no sea la IL u otro trastorno de queratinización, incluidas las ictiosis sindrómicas.
2. El sujeto tiene antecedentes o sufre actualmente de ardor/quemazón moderado o grave en la selección.
3. El sujeto tiene una infección cutánea en curso o alguna otra enfermedad concomitante significativa de la piel (aparte de la IL) que, según la opinión del investigador, podría interferir en las evaluaciones del estudio.
4. El sujeto padece un trastorno lipídico conocido, a menos que esté bien controlado con dosis estables de hipolipidemiantes durante al menos 6 meses.
5. El sujeto ha recibido previamente tratamiento con trifaroteno/CD5789, incluida la forma farmacéutica para el acné, o ha participado en estudios anteriores sobre la ictiosis.
6. El sujeto padece alguna enfermedad esquelética conocida, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hepatopatía u otras afecciones médicas mal controladas.
7. El sujeto presenta alguna afección médica que podría alterar el metabolismo óseo (p. ej., osteoporosis, disfunción tiroidea, síndrome de Cushing), enfermedad de Crohn o alguna otra enfermedad concomitante significativa que no sea la IL y que, según la opinión del investigador, podría hacer que corriera riesgos si participara en el ensayo y/o podría interferir en las evaluaciones del estudio.
8. El sujeto recibe tratamiento por trastorno de depresión mayor.
9. El sujeto tienen resultados de serología positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B, hepatitis C o se sabe que tiene VIH o sida en la selección.
10. El sujeto tiene cualquiera de los siguientes valores de laboratorio en la selección:
a. Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa >1,5 × límite superior de la normalidad definido por el laboratorio
b. Triglicéridos >200 mg/dl
c. Colesterol total >250 mg/dl
d. Hemoglobina <12,5 g/dl para varones y <11,5 g/dl para mujeres
e. Plaquetas <150 × 109/l o >400 × 109/l.
11. El sujeto tiene cualquier otro valor de laboratorio anómalo clínicamente significativo (hematología, bioquímica o análisis de orina) en la selección que, según la opinión del investigador, podría hacer que corriera riesgos si participara en el ensayo y/o podría interferir en las evaluaciones del estudio.
12. El sujeto presenta antecedentes de síndrome de QT prolongado o anomalías clínicamente significativas en los electrocardiogramas (ECG), lo que incluye trastornos de conducción clínicamente significativos o arritmias significativas, intervalo QTcF >450 ms, intervalo PR no comprendido entre 120 y 220 ms (ambos inclusive), frecuencia cardíaca >100 lpm o <50 lpm, intervalo QRS >110 ms o intervalos QT que no se pueden analizar de manera constante.
13. El sujeto padece alergia o sensibilidad conocidas a alguno de los componentes de los productos en investigación.
14. El sujeto ha estado expuesto a radiaciones ultravioletas (UV) excesivas en las zonas tratadas en el mes anterior a la visita inicial o tiene previsto exponerse a rayos UV intensos durante el ensayo (p. ej., exposición al sol por motivos laborales, tomar el sol, fototerapia, etc.).
15. El sujeto es sensible por naturaleza a la luz solar.
16. Se sospecha que el sujeto consume drogas o alcohol en las visitas de selección o inicial basándose en su historia médica o en los síntomas clínicos que presenta.
17. El sujeto participa en otro ensayo clínico intervencionista. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The number of subjects in each treatment group who experience successful resolution of LI where “success” is defined as clear/almost clear overall and at least a 50% reduction from Baseline at Week 12/end-of-treatment (EOT) in the Double-blind Period on the overall 16-point VIIS for scaling (i.e., 0-4 points on each of the 4 body areas: chest/abdomen, back, arms, and legs). |
| el número de sujetos de cada grupo de tratamiento que experimentan una resolución satisfactoria de la IL, que se define como ausencia total o prácticamente total y reducción de al menos el 50 % desde el inicio en la semana 12/el final del tratamiento (FdT) durante el periodo doble ciego según el VIIS de 16 puntos general para la descamación (es decir, de 0 a 4 puntos en cada una de las 4 zonas corporales: pecho/abdomen, espalda, brazos y piernas). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary time point is Day 90 for double blind and day 194 for open label part of the study |
| El principal punto de tiempo es el día 90 para doble ciego y el día 194 para la parte abierta de la etiqueta del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• The difference in mean scores between the active trifarotene cream HE1 and vehicle groups in the following assessment indices:
− Investigator’s Global Assessment (0-4) for each body area
− Palm/sole Assessment (Scale: 0–4)
− Individual score for roughness (Scale: 0–4) overall
• Quality of life per Dermatology Life Quality Index (DLQI)
• The difference in proportion of subjects with presence of fissures (presence/absence, number of fissures, and pain associated with fissures on a 0-3 scale) between the active trifarotene cream HE1 and vehicle groups
Exploratory endpoints:
• The difference in mean ectropion (Ectropion Severity Score [ESS] of 0–8) scores between the active trifarotene cream HE1 and vehicle groups
• Quality of life per EQ-5D-5L
Safety endpoints:
• Reported serious adverse events (SAEs), treatment-emergent AEs (TEAEs), and changes in clinical laboratory tests, vital signs, physical examinations, and 12-lead ECGs
• Local tolerability (Scale: 0–3 [none, mild, moderate, severe], determined by the investigator) on each of the 4 body areas (chest/abdomen, back, legs, arms)
Pharmacokinetic endpoints: Plasma concentrations of CD5789 and its major metabolites will be measured. |
• La diferencia en las puntuaciones medias entre los grupos tratados con la crema activa de trifaroteno HE1 y con el vehículo en los siguientes índices de evaluación:
- Evaluación global del investigador (de 0 a 4) para cada zona del cuerpo
- Evaluación de palmas/plantas (escala de 0 a 4)
- Puntuación individual de la aspereza (escala de 0 a 4) en general
• Calidad de vida según el Índice de calidad de vida de dermatología (Dermatology Life Quality Index, DLQI)
• La diferencia en el porcentaje de sujetos con presencia de fisuras (presencia/ausencia, número de fisuras y dolor relacionado con las fisuras en una escala de 0 a 3) entre los grupos de la crema activa de trifaroteno HE1 y del vehículo
• La diferencia en las puntuaciones medias de ectropión [puntuación de gravedad del ectropión (Ectropion Severity Score, ESS) de 0 a 8] entre los grupos de la crema activa de trifaroteno HE1 y del vehículo
• Calidad de vida según el cuestionario EQ-5D-5L |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| secondary and exploratory efficacy endpoints as well as PK endpoints will be presented for all study visits (Day 1,14,30,60,90 and 104,120,150,180,194). Safety endpoints will be monitored throughout the entire study. |
| Se presentaran los criterios de valoracion secundarios y exploratorios de la eficacia así como las criterios principales de evaluación de la FC para todas la visitas del estudio (días 1, 14, 30, 60, 60, 90 y 104, 120, 150, 180, 194). Los Criterios de valoración de la seguridad serán monitoreados a lo largo de todo el estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Estudio doble ciego de 12 semanas seguido de un estudio de 12 semanas de extensión de etiqueta abier |
| Double-blind 12-Week study followed by 12-Week Open-label extension study |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |
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