| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma múltiple |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| New diagnosed t(11;14)-Positive Multiple Myeloma |
| Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico positive para t(11;14) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate the safety and preliminary efficacy of venetoclax plus lenalidomide and dexamethasone in subjects with newly diagnosed t(11;14)-positive MM who are ineligible for high-dose therapy. |
| Investigar la seguridad y eficacia preliminar de venetoclax más lenalidomida y dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple positivo para t(11;14), recién diagnosticado en pacientes no aptos para recibir tratamiento en dosis altas |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To characterize the plasma pharmacokinetics (PK) of venetoclax and lenalidomide when co-administered in subjects with newly diagnosed t(11;14)-positive MM who are ineligible for high-dose therapy and who are also receiving dexamethasone as part of the treatment regimen.
- The exploratory objective of this study is to evaluate correlative biomarkers of venetoclax plus lenalidomide and dexamethasone including, but not limited to, BCL-2 family member expression and chromosomal abnormalities. |
-Caracterizar la farmacocinética (FC) plasmática de venetoclax y lenalidomida cuando se administra de forma conjunta en pacientes con mieloma múltiple positivo para t(11;14) con diagnóstico reciente que no son aptos para recibir el tratamiento en dosis altas y que también están recibiendo dexametasona como parte del régimen de tratamiento.
-El objetivo exploratorio de este estudio es evaluar los biomarcadores correlativos de venetoclax más lenalidomida y desametasona incluyendo, pero no limitados, a la expresión de miembros de la familia BCL-2 y anomalías cromosómicas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subject must have documented, confirmed active MM with ≥ 10% clonal bone marrow plasma cells or biopsy-proven bone or extramedullary plasmacytoma and any one or more of the following myeloma-defining events:
• Evidence of end organ damage attributed to the underlying plasma cell proliferative disorder and satisfying at least one of the CRAB criteria:
1. Hypercalcemia (serum calcium > 0.25 mmol/L [> 1 mg/dL] higher than the upper limit of normal (ULN) or > 2.75 mmol/L [> 11 mg/dL]);
2. Renal insufficiency (creatinine clearance [CrCL] < 40 mL/min or serum creatinine > 177 μmol/L [> 2 mg/dL]);
3. Anemia (hemoglobin > 20 g/L below the lower limit of normal or hemoglobin < 100 g/L);
4. Bone lesions (one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, computed tomography [CT], or positive emission tomography [PET]-CT).
• Or Any one or more of the following biomarkers of malignancy:
1. ≥ 60% clonal bone marrow plasma cells;
2. Involved:uninvolved serum free light chain ratio ≥ 100;
3. > 1 focal lesions on magnetic resonance imaging (MRI; each focal lesion must be 5 mm or more in size).
- Subject must have measurable disease defined by at least one of the following criteria:
• Serum M-protein ≥ 1.0 g/dL (immunoglobulin [Ig]G myeloma) or ≥ 0.5 g/dL (IgA, IgM, IgD, or IgE myeloma);
• Urine M-protein ≥ 200 mg/24 hours;
• Serum free light chain (FLC) ≥ 10 mg/dL (100 mg/L) provided serum FLC ratio is abnormal.
- Subject is newly diagnosed and not considered a candidate for high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) due to:
• Age ≥ 65 years;
• Or age less than (<) 65 years with presence of comorbid condition(s) likely to have a negative impact on tolerability of high dose chemotherapy with hematopoietic stem cell transplantation. Sponsor review and approval of participants below 65 years of age is required.
- Subject must have MM positive for the t(11;14) translocation, as determined by an analytically validated fluorescence in situ hybridization (FISH) assay per central laboratory testing of a bone marrow aspirate sample (enrollment with local t(11;14)-positive FISH results will be considered at the discretion of the therapeutic area medical director or scientific director).
- Subject must have Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤ 2.
- Subject must have laboratory values meeting the following criteria within the screening period before the first dose of study drug:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1000/μL; subject may use growth factor support to achieve ANC eligibility criteria;
• Platelets: ≥ 75,000/mm3. For subjects with > 50% myeloma involvement in the marrow, a platelet count of ≥ 50,000 mm3 is allowed. Subjects may not have received a platelet transfusion within 72 hours prior to the platelet count used
for eligibility;
• Hemoglobin ≥ 8.0 g/dL; subject may receive red blood cell transfusions in accordance with institutional guidelines to meet this criteria;
• Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 × upper limit of normal (ULN);
• Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN (subjects with documented Gilbert's syndrome may have bilirubin > 1.5 × ULN);
• Corrected serum calcium < 14 mg/dL (< 3.5 mmol/L) or free ionized calcium < 6.5 mg/dL (< 1.6 mmol/L);
• Creatinine clearance ≥ 30 mL/minute, measured by 24-hour urine collection or calculated using the Cockcroft-Gault
formula.
• Subjects or their legally authorized representative must voluntarily sign and date an informed consent, approved by an independent ethics committee (IEC)/institutional review board (IRB), prior to the initiation of any screening or study-specific procedures.
• Subjects agree to abide by protocol-mandated pregnancy avoidance measures.
• All subjects enrolled in this trial must be registered and must comply with all requirements of the lenalidomide risk evaluation and mitigation strategies (REMS) program or local equivalent. |
-Pacientes con un MM activo, confirmado y documentado con ≥ 10 % de células plasmáticas clonales en médula ósea o plasmocitoma óseo o extramedular confirmado mediante biopsia y uno o más de los siguientes acontecimientos definitorios de mieloma:
•Signos de daño orgánico final atribuido al trastorno proliferativo subyacente de las células plasmáticas y cumplimiento de al menos uno de los criterios CRAB:
1.Hipercalcemia (calcio sérico > 0,25 mmol/l [> 1 mg/dl] superior al límite superior de la normalidad (LSN) o > 2,75 mmol/l [> 11 mg/dl]).
2.Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina [CrCL] < 40 ml/min o creatinina sérica > 177 µmol/l [> 2 mg/dl]).
3.Anemia (hemoglobina > 20 g/l por debajo del límite inferior de la normalidad o hemoglobina < 100 g/l).
4.Lesiones óseas (una o más lesiones osteolíticas en la radiografía ósea, la tomografía computarizada [TC] o la tomografía de emisión positiva [PET]-TC).
•Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad:
1.≥ 60 % de células plasmáticas clonales en médula ósea.
2.Relación de cadenas ligeras libres en suero afectadas: no afectadas (CLL) ≥ 100.
3.1 lesión focal en la resonancia magnética (RM; cada lesión focal debe tener un tamaño igual o superior a 5 mm).
-El paciente debe tener enfermedad medible, definida por al menos uno de los criterios siguientes:
•Proteína M en suero ≥ 1,0 g/dl (mieloma de inmunoglobulina [Ig]G) o ≥ 0,5 g/dl (mieloma IgA, IgM, IgD o IgE);
•Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas
•Suero ≥10 mg/dl (100 mg/l) siempre que el cociente de CLL en suero sea anómalo
-El paciente está recién diagnosticado y no se considera candidato a recibir tratamiento en dosis altas y trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) debido a:
•Edad ≥ 70 años.
•O edad inferior (<) a 70 años con presencia de comorbilidades con probable impacto negativo en la tolerabilidad de altas dosis de quimioterapia con trasplante de células madre hematopoyéticas. El promotor debe revisar y autorizar la inclusión de participantes menores de 70 años.
-El paciente debe tener un MM positivo para la translocación t(11;14), determinado mediante un análisis de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) validado analíticamente según el laboratorio central en una muestra de aspirado de médula ósea; O resultados locales de FISH positivos para t(11;14), siempre que se haya enviado una muestra de médula ósea al laboratorio central.El paciente debe tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.
-El paciente deberá presentar valores analíticos que cumplan los criterios siguientes en el período de selección antes de la primera dosis del fármaco del estudio:
•Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/µl; el paciente podrá utilizar soporte con factores de crecimiento para cumplir los criterios de elegibilidad relativos al RAN.
•Trombocitos: ≥ 75.000/mm3. Para pacientes con afectación del mieloma > 50 % en la médula, se permite una cifra de trombocitos ≥ 50.000 mm3. Los pacientes no podrán haber recibido una transfusión de trombocitos en las 72 horas previas al recuento de plaquetas utilizado para determinar la idoneidad.
•Hemoglobina ≥8,0 g/dl; el paciente podrá recibir transfusiones de eritrocitos conforme a las normas del centro para cumplir este criterio.
•Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
•Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (los pacientes con síndrome de Gilbert documentado pueden tener bilirrubina > 1,5 x LSN).
•Calcio sérico corregido < 14 mg/dl (< 3,5 mmol/l) o calcio ionizado libre < 6,5 mg/dl (< 1,6 mmol/l);
•Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min, medida mediante recogida de la orina de 24 horas o calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault
•Los pacientes o su representante legalmente autorizado deben voluntariamente firmar y fechar un consentimiento nformado aprobado por un comité de ética independiente (CEI/IRB), antes del inicio de cualquier screening o cualquier procedimiento específico del estudio.
•los pacientes acuerdan cumplir con las medidas para evitar el embarazo descritas en el protocolo.
•Todos los pacientes inscritos en este ensayo deben estar registrados y deben cumplir con todos los requisitos de la evaluación y el programa de mitigación del riesgo de lenalidomida (REMS) o equivalente local. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• The subject is not naïve to treatment with venetoclax or another BCL-2 inhibitor
• The subject has been treated or received any of the following:
o Prior or current systemic therapy or HSCT for MM
o Radiation therapy within 2 weeks of dosing
o Plasmapheresis within 4 weeks of dosing
o Immunization with live vaccine within 8 weeks of dosing
• The subject has a history of other active malignancies, including myelodysplastic syndromes (MDS) within the past three years except adequately treated in situ carcinoma of the cervix, uteri or the breast; basal cell carcinoma of the skin or localized squamous cell carcinoma of the skin; Prostate cancer Gleason grade 6 or lower AND with stable prostate specific antigen levels off treatment; previous malignancy with no evidence of disease confined and surgically resected (or treated with other modalities) with curative intent and unlikely to impact survival during the duration of the study.
• The subject has known allergies, hypersensitivities, or intolerance to any of the study drug or excipients. |
• El sujeto no es naïve para el tratamiento con venetoclax u otro inhibidor de BCL-2
• El sujeto ha sido tratado o recibido alguno de los siguientes:
o Terapia sistémica previa o actual o HSCT para MM
o Radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores a la administración.
o Plasmaféresis dentro de las 4 semanas de la dosificación.
o Inmunización con vacuna viva dentro de las 8 semanas de la administración.
• El sujeto tiene un historial de otros tumores malignos activos, incluyendo síndromes mielodisplásicos (MDS) en los últimos tres años, excepto del carcinoma in situ del cuello uterino, el útero o la mama adecuadamente tratado; carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas localizado de la piel; Cáncer de próstata Gleason grado 6 o inferior Y con niveles estables de antígeno específico de la próstata fuera del tratamiento; malignidad previa sin evidencia de enfermedad confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa y con poca probabilidad de afectar la supervivencia durante la duración del estudio.
• El sujeto tiene alergias, hipersensibilidades o intolerancia conocidas a
cualquiera de los medicamentos del estudio o excipientes. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Percent of subjects who achieve a complete response (CR) or better by International Myeloma Working Group (IMWG) criteria. |
| - Porcentaje de sujetos que logran una respuesta completa (CR) o mejor por Criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Very good partial response (VGPR) or better
• Overall response rate (ORR) – includes partial response (PR) or better
• Time to response (TTR)
• Duration of response (DOR)
• Progression-free survival (PFS)
• MRD negativity rate at 12 months
• Time to disease progression (TTP)
• Time to next treatment (TTNT)
• Overall survival (OS)
• Percent of subjects who achieve minimal residual disease negativity. |
• Muy buena respuesta parcial (VGPR) o mejor
• Tasa de respuesta general (RG): incluye respuesta parcial (RP) o mejor
• Tiempo de respuesta (TR)
• Duración de la respuesta (DOR)
• Supervivencia libre de progresión (SLP)
• Tasa de negatividad de MRD a los 12 meses
• Tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP)
• Tiempo para el siguiente tratamiento (TTNT)
• Supervivencia global (SG)
• Porcentaje de sujetos que logran mínima enfermedad residual negativa |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| European Union |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS or the date of last follow-up contact, whichever occurs later. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 28 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 28 |
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